Tumorfördernde Entzündungsreaktionen: Über die Mikroumgebung von Krebszellen und deren wichtigen Einfluss auf Entstehung und Progression von Krebs habe ich bereits in der Folge zur Gefäßneubildung gesprochen. Insbesondere Wechselwirkungen mit Zellen des Immunsystems, die in verschiedenen Mengen nahezu in jedem Tumor zu finden sind, spielen eine wichtige Rolle und im Zentrum des Interesses steht die durch diese Zellen vermittelte Entzündungsreaktion. Lange Zeit dachte man, daß es sich dabei vor allem um den Versuch des Immunsystems handelt, den Tumor zu zerstören und in der Tat ist es für Tumorzellen sehr wichtig, den Angriffen der Immunantwort zu entgehen. Doch die Entzündungsreaktion in und bei Tumoren hat auch eine dunkle, paradoxe Seite: sie beschleunigt die Krebsentstehung und –progression und vor allem die Aktivität der angeborenen Immunkomponente hilft neu entstandenen Krebszellen dabei, einige der sechs Kennzeichen zu entwickeln, indem sie bestimmte bioaktive Moleküle in der Mikroumgebung des Tumors freisetzt, darunter Wachstumsfaktoren, die die Zellteilung fördern, Überlebensfaktoren, die die Apoptose einschränken, sowie proangiogene Faktoren und die extrazelluläre Matrix modifizierende Enzyme, die Gefäßneubildung, Gewebeinfiltration und Metastasierung begünstigen [1,2]. In einigen Fällen konnte gezeigt werden, daß Entzündungsprozesse schon in den frühesten Anfangsstadien von Tumoren feststellbar waren und eine maßgebliche Rolle bei der Entwicklung früher Neoplasien in ausgewachsene Tumoren spielen [3,4]. Die Entzündungsprozesse können sogar die oben schon eingeführte „begünstigende Eigenschaft“ der genetischen Instabilität fördern, indem bestimmte Entzündungszellen Chemikalien wie reaktive Sauerstoffspezies ausscheiden, die die DNA beschädigen und hochgradig mutagen sind [5].

Wichtig für das Verständnis von Krebs ist, sich einen Tumor nicht, wie es früher üblich war, als undifferenzierte Masse identischer Zellen vorzustellen, sondern als hochkomplexe Struktur, die wie ein eigenes kleines (oder nicht mehr so kleines) Organ aus zahlreichen  verschiedenen individuellen Zelltypen aufgebaut ist.

Die Zellen der Tumor-Mikroumgebung

Die Zellen der Tumor-Mikroumgebung
Die meisten soliden Tumoren setzen sich aus einer Ansammlung verschiedener Zelltypen zusammen
(Quelle: modifiziert nach Hanahan & Weinberg, 2011)

 

Und dieses „Organ“ schwebt nicht im luftleeren Raum, sondern ist eingebettet in die bereits erwähnte Tumor-Mikroumgebung, als das direkt umgebende, selbst zwar nicht maligne Gewebe, welches der Tumor manipulieren und nach seinen Bedürfnissen formen kann.

tumor environment

verschiedene Tumormikroumgebungen
Die verschiedenen Zelltypen im Tumor generieren eine Abfolge von Tumor-Umgebungen, abhängig vom Entwicklungsgrad des Tumor, die sich verändern von primär über invasiv bis zu metastatisch
(Quelle: modifiziert nach Hanahan & Weinberg, 2011)

 

Auf einen besonders wichtigen Krebszelltypus, die Krebsstammzelle, möchte ich noch etwas näher eingehen, da auf diesem Konzept eine einflussreiche Theorie zur Krebsentstehung aufbaut, die in den 90er Jahren vorgestellt wurde, als man langsam begann, die enorme Heterogenität von Tumoren zur Kenntnis zu nehmen. Krebsstammzellen stellen demnach gewissermaßen das Fundament eines Tumors dar, indem sie ihn initiieren und seine Progredienz vorantreiben. Sie tragen die Mutationen in Onkogenen und Tumor-Suppressorgenen, welche Krebs als genetische Erkrankung definieren.

Die Existenz von Krebsstammzellen (CSC) kann zwar noch nicht als sicher erwiesen gelten, die bisher erbrachten Belege sind jedoch recht überzeugend und man geht inzwischen davon aus, daß Krebsstammzellen in vielen wenn nicht den meisten Tumoren, zwar stark unterschiedlich häufig, vorkommen. Die Existenz von CSC wurde erstmals für (nicht-solide) Tumoren des blutbildenden Systems, die Leukämien auslösen, angenommen. Später wurden sie auch in soliden Tumoren beschrieben. Ihre Bezeichnung rührt daher, daß sie sich viele Eigenschaften, z.B. an ihrer Oberfläche ausgeprägte Proteine und Teile ihres Genexpressionsprofils mit normalen Stammzellen teilen. CSC sind dabei definiert durch ihre Fähigkeit, neue Tumoren hervorzubringen, wenn sie allein in eine Versuchsmaus eingesetzt werden [6]. Sie können sich sowohl selbst erneuern (also gleichartige Kopien von sich erzeugen) also auch stärker differenzierte Tochterzellen hervorbringen, die später die Hauptmasse eines Tumors ausmachen. Ihr eigentlicher Urspurung ist noch nicht geklärt und seit ihrer ersten Beschreibung wird intensiv an CSC, ihrer Entstehung, phänotypischen Plastizität und ihrem Einfluss auf Verhalten, Progression, Metastasierung und Ausbildung von Therapieresistenzen bei Tumoren geforscht und um nicht den Rahmen zu sprengen, muß ich mich hier damit bescheiden, zumindest das Konzept vorgestellt zu haben. 

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Kommentare (20)

  1. #1 August Haarseim
    07/01/2015

    Frage bzw. Hinweis:
    In der ersten Grafik: “Motorabriegelung” oder “Motorabriegelung”?

  2. #2 Cornelius Courts
    07/01/2015

    @August: ich bin nicht sicher, daß ich die Frage/den Hinweis verstehe…

  3. #3 August Haarseim
    07/01/2015

    Das ist mir aber nun sehr peinlich:
    Es muss natürlich “”Motorabregelung” oder “Motorabriegelung”?” heißen…
    (Stelle gerade fest, dass die Rechtschreibprüfung bzw. -korrektur verrantwortlich war… Sachen gibt’s…)

  4. #4 Cornelius Courts
    07/01/2015

    @August: ah, jetzt ja 🙂 Ich meinte “Motorabriegelung”, also ein Mechanismus, der bei zu hoher Geschwindigkeit abriegelt

  5. #5 weyoun
    08/01/2015

    @Cornelius Courts:

    Das ist eine MotorABREGELUNG. Ein Regelmechanismus greift und begrenz die Endgeschwindigkeit.
    Eine ABRIEGELUNG macht das Auto zu und man kann den Dieb vom team grün abholen lassen.

  6. #6 August Haarseim
    08/01/2015

    @weyoun:

    Danke für die Klarstellung. Genauso ist es.

  7. #7 Eckbert386
    09/01/2015

    Vielen Dank für diese tolle Übersicht! Ich kann die Faszination des Autors für diese Krankheit nachvollziehen – wirklich erstaunlich, welche Prozesse der Körper einerseits hat, Krebs zu verhindern, und welche “Strategiern” entartete Zellen “entwickelt” haben, um diesen Sicherheitsvorkehrungen auszuweichen. Auch wenn mich als interessierten Laien die vielen zellbiologischen Fachbegriffe eher ratlos zurücklassen, so war es dennoch sehr lehrreich.

    Eine Frage bleibt für mich noch offen: Gibt es Erklärungsansätze, warum Krebsgeschwüre (auch gerne im Endstation) manchmal / selten spontan verschwinden? Meines Wissens nach scheint sich die Chance auf Spontanheilung auch je nach Art des Krebses zu unterscheiden?

  8. #8 Cornelius Courts
    10/01/2015

    @Eckbert386: danke zunächst für die Rückmeldung und die Mühe, alles gelesen zu haben 🙂

    “Auch wenn mich als interessierten Laien die vielen zellbiologischen Fachbegriffe eher ratlos zurücklassen”

    Ja, ich weiß, das ist ein Problem. Ohne die Begriffe geht es nicht, wenn ich aber jeden Begriff ausführlich erklären würde, würden die Beiträge unlesbar. Ich habe versucht, soviel wie möglich zu verlinken und zu einigen Begriffen selbst Erklärungsartikel zu schreiben. Da ich mit der Erklärung von Krebs etwas mehr in die Tiefe gehen wollte, habe ich einen kleinen Info-Overkill gestartet, ich weiß, daß das durchaus anstrengend sein kann und danke fürs Durchhalten 🙂

    “: Gibt es Erklärungsansätze, warum Krebsgeschwüre (auch gerne im Endstation) manchmal / selten spontan verschwinden? ”

    So ganz sicher kann man das natürlich nie sagen, aber es kann durchaus sein, daß ein Tumor auch im späten Stadium doch noch vom Immunsystem erwischt wird, vilelleicht zusammen mit der Chemo und/oder Bestrahlung. Gerade wenn durch Änderung der Lebensumstände oder auch der inneren Einstellung die Effizienz des Immunsystems modifiziert wird, kann es zu solchen Effekten kommen. Es gibt, glaube ich, Erkenntnisse, daß eine disziplinierte (auch geistig) Lebensweise (Sport treiben, sich nicht gehen/hängen lassen, z.B. MBSR, gute Ernährung) nach einer Krebsdiagnose die Überlebenswahrscheinlichkeit verbessern kann. Das kann und soll natürlich keineswegs engmaschige Kontrollen und adäquate medikamentöse Therapie ersetzen und damit ist – natürlich – auch nicht “alternative” Medizin, Esoterik o.ä. gemeint, sondern eben der psychosomatische Nutzen einer positiven Haltung auf das Immunsystem etc.

  9. #9 Withold Ch.
    11/01/2015

    Schon sehr interessant. Ich bin dran, mir die ganze Serie nochmals zu “Gemüte” zu führen, denn ehrlich gesagt, habe ich es bis jetzt eher vermieden, die nahezu unausweichliche Konsequenz unseres biologischen Soseins auch nur annähernd verstehen geschweigen denn akzeptieren zu wollen.

    Oben, die abschliessenden Sätze in # 8 finde ich allerdings noch einmal “schon sehr interessant”, damit hätte ich nicht gerechnet, zB der Hinweis auf MBSR, denn damit wird eine Methode weiterentwickelt und angewandt, die ursprünglich aus dem “Buddhismus” stammt und jetzt in einem säkularen, therapeutischen Rahmen mutmasslich nutzbringend angewandt werden kann.
    (siehe Jon Kabat-Zin, Rick Hanson, Thomas Metzinger, Stephen Batchelor und andere.)

    Ich hoffe sehr, dass nun ebenso intensiv auch dieser Strang der geistigen Lebensweise, dh der psychosomatische Nutzen einer positiven Haltung auf das Immunsystem etc. genauer und intensiver erforscht wird, bevor er wieder von der Esoterik ganz vereinnahmt wird, was ja in Ansätzen bereits im Gange ist.

  10. #10 Cornelius Courts
    11/01/2015

    @Witold: ja, es dringend nötig, den Esoterikern die Meditation nicht zu überlassen. Es gibt da inzwischen Hunderte wiss. Artikel zu und auch gute Bücher für den Einstieg: http://www.amazon.de/Meditation-f%C3%BCr-Skeptiker-Neurowissenschaftler-erkl%C3%A4rt/dp/3426291002

    und

    http://www.amazon.de/Waking-Up-Spirituality-Without-Religion-ebook/dp/B00GEEB9YC/ref=sr_1_cc_1?s=aps&ie=UTF8&qid=1420996292&sr=1-1-catcorr&keywords=waking+up+harris

  11. #11 Eckbert386
    12/01/2015

    Vielen Dank für die weiteren Erläuterungen und die Buch-Tipps! Gerade das Vereinnahmen von Methoden wie Meditation etc. durch Esoteriker halte auch ich für problematisch, daher ist der Hinweis auf die Wissenschaftlichkeit von Methoden wie MBSR und Ernährung sehr wichtig.

  12. #12 IO
    14/01/2015

    abo

  13. #13 Oppe
    Hannover
    03/02/2015

    Ich habe bereits in meiner Diplomarbeit zum Psychischen Berater die Frage behandelt, ob Krebs nicht auch eine psychisch somatische Erkrankung ist und habe mich mit Statistik von Brustkrebserkrankungen und den Verhaltensweisen der Mütter und Töchter, die an Brustkrebserkrankten beschäftitgen, das war im Jahr 2000.
    Da ich in einem Bereich arbeite, wo wir gegen Leukämien und einer Vielzahl von neuen Behandlungsmethoden einen neuen Weg oder sagen wir besser viele neue Wege wollen, danke ich Ihnen für Ihre Ausführungen. Dazu kommt, dass es immer mehr dahin geht, jeden Tumor/den Erkrankten an sich anzuschauen und dem entsprechend zu bekämpfen…Personalisierte Medizin. NK-Zellen, T-Zellen…

    Was viele auch vergessen…auch Viren können Krebs auslösen und damit ist nicht nur der Gebärmutterhalskrebs gemeint, sondern auch der Hals-Nasen-Gesichtsbereich…immerhin an 5. Stelle der Krebserkrankung.
    Krebs ist ein endloses und mitunter spannendes Thema!

    Viele Grüße
    A. Oppe

  14. #14 Dr. Stephan Mallik
    05/02/2015

    Vielen Dank für diese tolle Beitragsserie! Die rasant zunehmende Spezialisierung der onkologischen Forschung erschwert nicht nur dem Laien das Verständnis der Krankheit Krebs. Auf ein begreifbares Maß an Komplexität reduzierte Erklärungsmodelle wie das hier Beschriebene leisten für das Verständnis der Krankheit Krebs im Alltag einen wichtigen Beitrag.
    Auch viele Mediziner sind inzwischen damit überfordert, ihrem Patienten zu erklären, was in seinem Körper geschieht. Und zwar so, dass die Information auf das Wesentliche reduziert, verständlich und nutzbringend ist. Nutzbringend heißt, dass der Patient in Grundzügen versteht, was Krebs ist, wie er entsteht (wichtig für die Verarbeitung der Erkrankung und der damit oft einhergehenden Fragen/Unsicherheiten: Warum ich? Warum jetzt? Habe ich etwas falsch gemacht? Bin ich womöglich selbst schuld? Was kann ich tun? Mehr dazu auch hier: http://hausleben.org/was-kann-ein-psychoonkologe-fuer-mich-tun/), welche Aufgabe und Wirkung die Therapie hat und welchen Beitrag er selbst leisten kann. Wenn ich bspw. weiß, dass eine Krebszelle einen gestörten Stoffwechsel hat (Gärung statt Atmung), dann erschließen sich mir auch bestimmte Ernährungsempfehlungen besser und ich bin motivierter, diese zu befolgen.
    Ein Hinweis an dieser Stelle. Auch wenn das im Beitrag nicht so explizit dargestellt wird: es gibt keinen Nachweis für die Existenz einer Krebspersönlichkeit (http://www.klinikum-nuernberg.de/DE/aktuelles/knzeitung/2010/201004/soellner.html).
    Sehr wahrscheinlich gibt es einen Zusammenhang zwischen Psyche und Krebs, aber nur indirekt, indem bspw. eine allgemein als “positiv” beschriebene Einstellung dazu führt, dass wir bewusst oder unbewusst mehr auf uns und unsere Gesundheit achten und etwas dafür tun (bspw. sportliche Betätigung, ausgewogene Ernährung, …).
    Unabhängig von diesem Hinweis nochmals vielen Dank für diesen Beitrag!

  15. #15 Cornelius Courts
    06/02/2015

    @Dr. Stephan Mallik:
    vielen Dank für die nette Rückmeldung und die Links und Hinweise, die ich alle nützlich und hilfreich finde 🙂

  16. […] das Problem sowie die Potentiale der individuellen Tumoranalyse zusammen (seine hier zitierte Beitragsserie ist sehr zu […]

  17. #17 Dr. Stephan Mallik
    07/02/2015

    Hallo Herr Courts, zur individuellen Analyse des Tumor-Genoms habe ich noch einen Link zu zwei aktuellen Projekten: der Einsatz des IBM-Supercomputers Watson am NYGC und NCT POP (Heidelberg). In beiden Projekten geht es darum, auf Grundlage des Tumor-Genoms individuell zu behandeln, wobei allerdings (zumindest mir) nicht ganz klar ist, was genau eine “individuelle” Therapie ist. Ein Laie könnte bspw. vermuten, dass exakt zu seiner genetischen Situation passende Antikörper individuell hergestellt werden (halte ich für Zukunftsmusik, wobei die Erkenntnisse aus beiden Projekten sicherlich auch die Forschung und Entwicklung auf diesem Gebiet voranbringen werden), “individuell” könnte aber auch heißen, dass “lediglich” verfügbare Standardmedikamente und -methoden individuell dosiert werden (was auch schon ein Fortschritt wäre, vielen Dank hier für den im Beitrag enthaltenen Verweis auf mathematische Methoden). Hat jemand hier einen Hinweis zu dieser Fragestellung? Die o.g. Projekte habe ich hier kurz skizziert http://leitfaden-krebs.de/nct-pop. Hinweise zur Erweiterung oder Verbesserung des Beitrags sind sehr willkommen.
    Viele Grüße, Stephan Mallik
    PS: zur indiv. Therapie gibt es ein Spezialseminar im QoCC-Kongreß in Berlin im März, an dem auch Vertreter des NCT (POP) teilnehmen: http://www.qocc.de/programm.html

  18. […] das Problem sowie die Potentiale der individuellen Tumoranalyse zusammen (seine hier zitierte Beitragsserie ist sehr zu […]

  19. #19 Cornelius Courts
    09/02/2015

    @Dr. Stephan Mallik: “wobei allerdings (zumindest mir) nicht ganz klar ist, was genau eine “individuelle” Therapie ist. ”

    Da gibt es viele mögliche Herangehensweisen. Ein Beispiel: durch NG-Sequenzierung (man kann ja zusätzlich zum Genom auch das Transkriptom sequenzieren) wird festgestellt, daß in einem Tumor aufgrund einer Mutation oder Translokation ein bestimmtes antiapoptotisches Gen stark überexprimiert wird, wodurch der Tumor sehr resistent gegen bestimmte Chemotherapeutika ist. Eine individuelle Therapie könnte nun in der Verabreichung von siRNA-tragenden, tumorspezifischen Vektoren bestehen, die mittels RNAi die Expression genau dieses Gens herabregulieren, wodurch die Tumorzellen ihre Apoptoseresistenz verlieren und absterben. siRNAs lassen sich zudem, verglichen mit Antikörpern, extrem leicht und schnell herstellen.
    Hier ein Beispiel für Anti-Angioneogenese: http://nar.oxfordjournals.org/content/32/19/e149.full
    und hier ein Übersichtsartikel: http://www.nature.com/cgt/journal/v13/n9/full/7700931a.html

    An der besseren und spezifischeren Auslieferung von siRNAs kann sicher noch etwas verbessert werden, aber das Prinzip der sequenzspezifischen, RNAi-basierten Therapie funktioniert.

  20. […] Sogar Mathematiker haben sich dem Kampf gegen den Krebs verschrieben. Die Biomathematikerin F. Michor forscht jedoch nicht an neuen Wirkstoffen, sondern argumentiert, daß die zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika nach einem völlig veralteten und vor allem suboptimalen Schema verabreicht werden. Sie hat ein von der evolutionsbiologischen Dynamik der Tumorentwicklung ausgehendes und auf Markov-Ketten basierendes mathematisches Modell entworfen, mit dem sich die optimalen Zeitpunkte und Dosen, mit denen die Chemotherapeutika zu verabreichen sind und die eine Resistenzentwicklung möglichst verhindern, berechnen lassen. Ein Beispiel ist die Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs mit dem Medikament Erlotinib [12,13]. Die Theorie funktionierte in ersten Laborexperimenten so gut, daß das Verfahren nun sogar seit letztem Herbst klinisch an Patienten mit dieser Form von Lungenkrebs getestet wird. Im Prinzip kann aber jedes, nach einem bestimmten Schema ablaufendes Therapieverfahren, z.B. auch Bestrahlung, durch mathematische Modellierung verbessert werden und in der Idee steckt sehr viel Potential. (Cornelius Courts) […]