neutron_photon_proton_LET

Strahlentherapie mit Neutronen hat es immer schon irgendwie gegeben, seit man in den frühen Fünfzigern freie Neutronenstrahlen für allgemeine Experimente benutzt hat. Damals waren dann einfach die Neutronen ein normaler Bestandteil des Kanons an ionisierender Strahlung, die eben auch unter anderem zu diversen heilenden Therapien (vor allem Krebstherapie) genutzt worden sind. In den kommenden Jahrzehnten sind dann natürlich die Verfahren entsprechend verfeinert und standardisiert worden und ein halbes Jahrhundert später hat das Röntgen z.B. eine ganz eigene Disziplin mit Legionen an Wissenschaftlern und Ressourcen hervorgebracht, während die Ionenstrahltherapie derzeit immer noch erbittert um die Existenz in der medizinischen Fachwelt kämpfen muss, wie ich hier ja auch schon des öfteren mal berichtet hatte.

Wenn ich einen Tumor zerstören will, dann sind Neutronen schon eine echt tolle Sache. Im Allgemeinen möchte man ja idealerweise Doppelstrangbrüche in der DNS verursachen und dafür eignet sich am idealsten ein möglichst großes Kaliber, wie eben Partikelstrahlung. Da ist es dann in guter Näherung mit den anderen Nachbarn, wie He, C oder N Atomen schon relativ gut aufgehoben, aber hauptsächlich wegen der elektrischen Neutralität nimmt es auch dort mal wieder eine Sonderrolle ein.

neutron_photon_proton_LET

In diesem kleinen Bild habe ich mal die Relative Biologische Effizienz von verschiedenen Teilchen gegenüber gestellt. Je höher eine Teilchenart auf der Y-Achse steht, desto besser macht sie eine (Tumor)Zelle auch kaputt. Da sieht man dann auch direkt, dass die schwereren Teilchen einen großen Vorteil haben, was vor allem daran liegt, dass sie nicht nur indirekt über den oxidativen Stress in der Zelle wirken, sondern auch direkt die DNS beeinflussen können. Dabei haben Protonen (und auch He und C) erstaunlicherweise einen niedrigeren mittleren Energieübertrag als Neutronen, was ja eigentlich erst mal verwirrend ist, denn kinetisch gesehen wirft das Neutron ja eben auch nur ein U in die Waagschale.

Das liegt, wie weiter oben angedeutet, an der elektrischen Neutralität. Von den geladenen Teilchen (Protonen etc.) interagiert jedes einzelne Teilchen, das in die Materie hereinkommt. Durch die Coulombkräfte hat es auch bei noch so hoher eigener Energie kaum eine Chance, die Materie ohne viele Interaktionen wieder zu verlassen. Stattdessen ist es bei dem Neutron relativ normal, dass es nur ein/zwei Interaktionen hat und dann auf der anderen Seite wieder herausfliegt. Wenn ich nun also über die einzelnen Interaktionen mittele, dann überträgt mein geliebtes Neutron pro Interaktion mehr Energie (Linearer Energietransfer LET) als die meisten geladenen Teilchen, obwohl es dafür kinetisch auf den ersten Blick nicht als der ideale Kandidat erscheint.

Diesen Vorteil bezahlt man beim Neutron allerdings bitter mit Präzision. Während ich mittlerweile Protonen auf den µm genau platzieren kann, wie ich in dem entsprechenden Artikel ja schon geschrieben hatte, werden meine Neutronen leider nach der zweiten Interaktion schon total isotrop und flitzen überall in der bestrahlten Materie herum, was natürlich ein riesiger Nachteil für die präzise ortsspezifische Bestrahlung eines Tumors ist. Daher gibt es konkret in der Strahlentherapie mit Neutronen zwei Disziplinen: Die Bor Neutron Capture Therapy (BNCT), über die ich hier ja auch schon mal einen längeren Artikel geschrieben hatte, sammelt die wild herumfliegenden Neutronen mit einem Medikament ein, das die Strahlen in den Tumor leitet und die Fast Neutron Radiographie bestrahlt einfach einen großen Bereich und verzichtet zu Gunsten der Effektivität auf die Präzision.

Wer mir in den letzten Jahren hier ein bisschen zugehört hat, der weiß nun, dass gerade die präzise Produktion und Lieferung von Neutronen mit den richtigen Energien an den richtigen Ort unsere Kernaufgabe und Kompetenz (Badabum!) geworden ist. Daher hegen wir ganz konkret die Hoffnung, durch unsere Techniken, die wir nun in der eher technischen, naturwissenschaftlichen Ecke gesammelt haben, in naher Zukunft den Neutronen in der Strahlentherapie noch den extra Kick geben zu können, die sie brauchen, um öfter genutzt zu werden und das allgemeine Repertoire der Strahlentherapien erweitern.

Die einzige echte Studie (außerhalb von BNCT), bei der Photonen und Neutronen direkt verglichen wurden, ist über 15 Jahre alt und beschränkte sich auf Patienten mit einem speziellen Speicheldrüsenkrebs. Bei dieser Studie waren die Ergebnisse der Neutronenbestrahlung denen der Photonen sehr stark überlegen. Das ging sogar soweit, dass die Studie aus ethischen Gründen abgebrochen werden musste, da es ethisch nicht mehr vertretbar gewesen wäre, die Kontrollgruppe mit einer Therapie zu behandeln, die wesentlich schlechtere Ergebnisse erzielte.

Es gibt genug Einzelanwendungen und Einzelexperimente, die (abseits der in Japan geläufigen BNCT) Behandlungen mit schnellen Neutronen für viele Arten von Tumoren propagieren, aber der richtigen Durchbruch (also die Stelle, an der die Protonentherapie gerade steht) haben die Neutronen noch nicht erreicht und wir haben da noch einige Arbeit vor uns. Naja, wir heißt in dem Fall hauptsächlich eine neue Generation enthusiastischer Mediziner, die dann mit meinem coolen Moderator herumspielen darf. Man kann ja nicht alles alleine machen. 😉

Kommentare (12)

  1. #1 gedankenknick
    25. April 2018

    Sehr schöner Artikel. Danke.

  2. #2 strahlenbiologe
    25. April 2018

    Immer diese ungeladenen Neutronen-Jungs 😉
    Ich glaube dass Neutronentherapie nicht wirklich in die Klinik überführbar ist, dafür sind die Vorteile der Schwerionen zu groß. Gerade die von dir angesprochene Präzision, sowohl in der Strahlführung, als auch in der Steuerung des Braggpeaks sprechen klar für C12 und Co. (sagt der C12-Junge 😉 )
    Der Ring ist eröffnet 😀

  3. #3 Tobias Cronert
    26. April 2018

    *g*

    Ja, (Schwer)Ionentherapie schafft es gerade aktuell ihre Vorteile gegenüber den Photonen vernünftig auszuspielen und sich als Alternative (bzw. Ergänzung) anzubieten. Aber auch nur gerade mal so. In der klinischen Anwendung bevorzugen viele immer noch Photonen, obwohl diese in fast allen konkreten Anwendungen unterlegen sind. Ich hab ja nichts dagegen, wenn die Neutronen als dritte Methode nach den Phtonen und (Schwer)Ionen ins Ziel gehen … das wäre eine große Verbesserung zum aktuellen Stand.

    Aber du willst eine Kampfansage für Neutronen haben? 😉 Gerne:

    Nach aktuellem Stand kann ich ca. 3 Mal so viel Bor in einem Tumor anlagern, als in gesundem Gewebe. Das entspricht dann ca. einem Faktor 9000 in der Einfangwahrscheinlichkeit der Neutronen und dieser Faktor setzt sich annähernd linear in Dosis um. Da sind wir von der Präzision schon in der gleichen Liga, wie die +-10µm Positionierung des Bragg-Peaks. Durch neue Medikamente bzw. Applikationsmethoden kann dieser Faktor noch enorm gesteigert werden.

    Wenn ich Neutronen produzieren will, dann brauche ich nur H+ Ionen mit einer Energie von 10MeV. Dafür reichen kleine Beschleuniger mit kleinen Umlenkmagneten. Das ist günstig und Platzsparend und kann auch aus Strahlenschutzsicht locker im Keller jedes Krankenhauses aufgebaut werden. Schwerionen heißt hohe Energien, hohe Anforderungen an die Abschirmung und den Strahlenschutz und nicht zuletzt große Magnete, die von einer großen Gantry in der Gegend herumbewegt werden müssen. Neutronen würden locker mit einer Protonen Gantry auskommen.

    Der Nachteil von Neutronen ist die Präzision und die Bereitstellung … aber genau daran arbeiten wir ja gerade. Aktuell werden wir mit jedem Monat besser.

  4. #4 strahlenbiologe
    26. April 2018

    Gute Antwort 😉
    Was sagen denn aktuell DFG und Co. zur Finanzierung? Ziehen die noch mit? Würd mich mal interessieren….

  5. #5 Laie
    27. April 2018

    Finde ich interessant und gut wenn es in der Zukunft diese neue Variante gibt, mit ihren hier beschriebenen Vorteilen (kostengünstig und wirksam) und den absehbaren Verbesserungen in der Zielgenauigkeit.

    (Präziseres kann ich dazu als Laie leider nicht sagen :)

  6. #6 Tobias Cronert
    27. April 2018

    @strahlenbiologe: Alle Neutronenförderung von DFG, DPG, BMBF und dergleichen geht momentan in die ESS, das große Milliarden Euro EU Leuchtturmprojekt. Auch wenn ich da direkter Leittragender bin muss ich zugestehen, dass die im Sinne einer Grostrategie dort schon Recht haben erst mal alles auf eine Karte zu setzen. Unsere Finanzierung kommt derzeit aus der Helmholzgemeinschaft was zwar für den 10M€ Prototypen erst mal reicht (möglich ist), aber danach muss halt eines der großen Programme einspringen … also nach 2021, wenn die ESS sicher läuft.

    @Laie: In der alternden Gesellschaft wird Krebstherapie immer mehr an Bedeutung gewinnen. Wir sind halt der Meinung, dass mehrere Strahlentherapieoptionen immer besser sind, als nur eine einzige Option. Aber mit unseren Neutronen sind wir halt auch noch Jahre von einen praktikablen Umsetzung “für alle” entfernt. Aber vielleicht ebnet uns ja auch der Erfolg und die weitere Verbreitung der (Schwer)Ionentherapien den Weg.

  7. #7 zimtspinne
    28. April 2018

    Wären die Neutronen nicht auch etwas fürs Gehirn?

    Mir fällt da gerade die prophylaktische Schädelbestrahlung ein, die vorwiegend beim Kleinzeller (SCLC) zum Einsatz kommt. Als “Ganzkopfbestrahlung”.

    Dabei kommt es ja nicht auf Präzision an, da eh keine konkreten Tumorziele angegriffen werden, sondern irgendwie potentiell vorhandenseinkönnende Micrometastasen, noch nicht sichtbar in der Bildgebung (oder auch gar nicht vorhanden, oder noch schlafend….).

    Wie reagieren denn geschädigte gesunde Gewebearten eigentlich auf die unterschiedlichen Formen der Bestrahlung – jetzt mal unterschieden in Neutronen, Photonen usw?
    Das A und O bei der Strahlentherapie ist ja die Fähigkeit des Organismus, Strahlenschäden gesunder Zellen über deren Reparaturmechanismen möglichst schnell und effektiv zu beseitigen, während ausgenutzt wird, dass Tumorzellen diese Reparatursysteme nur eingeschränkt zur Verfügung stehen.
    Da würde mich schon sehr interessieren, wie die Belastung und Regeneration bei jeweils Neutronen, Schwerionen, Photonen aussieht – falls es Untschiede gibt, aber ich gehe fast davon aus.

    Eine Nachfolgefrage schwebt mir auch schon wieder im Kopf herum….. wie sieht es derzeit mit der Effizienz der Strahlen aus, was ruhende Tumorstammzellen betrifft, also wohl auch genau jene zu verfolgenden Mikrometastasen im Gehirn, bevor diese progredient werden…)
    Von Zytostatika weiß man ja inzwischen, dass diese speziellen mobilen Tumorstammzellen schlechte Angriffsfläche bieten, da viel zu langsame Zellteilung.

    Strahlentherapie gibts übrigens auch für ganz andere, gutartige Anwendungsfelder, zB Arthrose. Das wissen erstaunlich wenige Menschen, sogar manchen Mediziners ist das neu 😉

    fein, dass du mal ein Thema für mich dabei hast….. Krebs ist eh ein faszinierendes Gebiet, auch wenn man das nicht allzu laut sagen darf im “normalen” Umfeld 😉

  8. #8 Tobias Cronert
    28. April 2018

    Zu dem konkreten Zell(zerstör)mechanismus bei Strahlentherapie muss ich auch noch mal einen eigenen Artikel schreiben, zeitnah. Kurz gesagt gibt es zwei Fundamentale Sachen 1.) Indirekt über Oxidativen Stress (alles Arten) (weniger Effektiv mit mehr Nebenwirkungen) 2.) Direkte DNS Schäden (nur Ionen) (idealerweise Doppelstrangbrüche als “ultimatives Ziel”) … aber das ist eben auch noch mal mindestens ein eigener Artikel.

    Neutronen können auch gut bei oberflächlichen großen (Haut)Tumoren eingesetzt werden und mMn sollte es auch bei delokalisierten, wie Leukämie oder Lymphatischen Geschichten funktionieren …. aber ich glaube da hat sich konkret noch keiner rangetraut. Ich gklaube da hat die Strahlentherapie im Allgemeinen der Krebsforschung noch so einiges zu bieten, was derzeit zwar noch nicht voll ausgeschöpft wird, aber durch die Überalterung der Gesellschaft in Zukunft sicher noch kommen wird, trotz der “Ionisierende Strahlung verursacht Krebs” Schranke.

    Ganz indirekt würde auch der (technische) Strahlenschutz von einer weiteren Erfoschung der Strahlung/Zellschäden Interaktion definieren. Da läuft momentan noch sehr viel mit pauschalen Worst Case Scenarien aus den 70gern.

    Nucleare SImulationen haben in den letzen 10-15Jahren eine Menge Prognosen und Parameterstudien möglich gemacht, die vorher noch mit sehr sehr viel teurem “Hermusgebastel” angegangen werden mussten (zum Beispiel mein ganzes Arbeitsgebiet). Da profitiert auch bzw. gerade die Medizin sehr von und eigentlich spricht nichts dagegen auch die nuklearen Simulationen und internen chemischen Zellmechanismen mal miteinander zu verheiraten. Die Rechenleistung und Kompetenz ist mittlerweile durchaus vorhanden … und wird in Inselanwendungen auch durchaus gemacht (einezelne Proteine und Aminosäuren).

  9. #9 zimtspinne
    28. April 2018

    Ja, tue das mal… muss ja nicht ganz zeitnah sein, wie du halt Zeit und Muse dafür hast.

    Bitte auch mal erklären, weshalb es zu vermeiden ist, bestrahlte Areale nochmals zu bestrahlen, selbst wenn es um die Wurst geht (der Patient also kaum noch was zu verlieren hat),
    und es wäre auch sehr spannend zu forschen, welche Patienten eher vorsichtig (vor allem prophylaktisch) bestrahlt werden sollten, wegen bestimmter Genkonstellationen und welche eher von solchen Behandlungen profitieren würden.
    Kann mir ja keiner erzählen, dass jeder Mensch gleichermaßen gefährdet ist, von Bestrahlungen Spätfolgen, insbes. auch Krebs, davonzutragen.

    Was mir halt auffällt ist folgendes: Bei Chemo wird schon teilweise, bei neueren Therapien, wie den zielgerichteten Immuntherapien sowieso stark auf die Tumorbiologie des jeweiligen Patienten/Tumors eingegangen, aber auch auf den Patienten selbst (Hochrisiko-Patient/-Mutationen etc)…. und auch davon abgeraten, wenn schlechte Ansprechrate usw.

    Bei Radiotherapie hingegen wird höchstens abgeraten, wenn der Allgemeinzustand das nicht mehr zulässt oder weil diese Behandlungsform bei dieser Krebsart oder in diesem Stadium eh nichts mehr bringen würde….
    aber nicht weil diese oder jene Voraussetzung/Kriterium speziell bei diesem einen Patienten erfüllt wird oder eben nicht.
    Ich hoffe, du verstehst, worauf ich hinaus will, kann mich gerade nicht vernünftiger ausdrücken…. 😀
    Ich meine so etwas in Richtung: Personalisierte Strahlentherapie.

    Soweit ich weiß, wird die Ganzkörperbestrahlung (das sind Wörter…. ) vor der Stammzelltransplantation eingesetzt, bei akuten Leukämieformen.
    Das ist für mich persönlich auch ein wenig interessant, da Leukämie leider (zum Glück die einzige mir bekannte) Krebsart ist, die in meinem familären Umfeld häufiger vorkommt und bisher gibts da auch keine durchschlagenden Heilungserfolge. Glücklicherweise treten diese Leukämien aber erst in höheren, wenn auch nicht gerade sehr hohen Lebensaltern auf, da hoffe ich mal, bis ich soweit bin, gibt es bessere Therapieoptionen als bisher.

  10. #10 strahlenbiologe
    28. April 2018

    Die individuelle Strahlenempfindlichkeit ist schon sehr lange ein Thema bei einer Strahlentherapie. Leider lässt sich diese vorher nicht wirklich gut bestimmen. Ausnahmen sind z.B. Ataxia teleangiectasie-Patienten, bei denen dass in vitro gut geht oder auch andere Chromosomenbruch-Patienten. Diese sollte man aber ohnehin nicht bestrahlen. Aber du hast recht, nicht jeder ist gleich strahlenempfindlich, hat das gleiche Risiko für Spätfolgen usw. Es ist also nicht so dass jeder gleich in die Röhre kommt der bei Drei nicht auf den Bäumen ist!

  11. #11 zimtspinne
    28. April 2018

    Ich würde mich dort schon mal gerne probelegen…. am liebsten ins/unters!? Cyberknife, wennschondennschon das heißeste aller solcher Teile 😉
    (ernsthaft, die haben auch recht gute Erfolge)

  12. #12 Tobias Cronert
    28. April 2018

    Ein Cyberknife ist schon ein tolles Gerät. An der Kölner Uniklinik hatte ich mal die Gelegenheit damit spielen zu dürfen und das ist schon echt fancy … und auch echt in der “Superpräzision”-Ecke.

    Ansonsten sobald wir tief in die Zellbiologie kommen, dann bin ich halt schon schnell aus meinem Fahrwasser heraus. Was Ionisierende Strahlung chemisch so verursacht, gehört gerade noch so zu meinem Kompetenzgebiet, aber sobald es an “Reparaturmechanismen” in der Zelle geht, muss ich halt auf meine Oberstufen Biologie zurückgreifen und mir den Rest anlesen. Das ist nicht nur mühsam, sondern auch nicht wirklich so effektiv, als wenn dass jemand mit einem fundierten Biologischen Background machen würde. Ich fürchte, dass mein Blog da nicht wirklich die Tiefe bieten kann, die ihr sucht … ich werde mir allerdings Mühe geben und mich auch immer gerne korrigieren lassen.

    Strahlungsempfindlichkeit ist allerdings ein Thema, dem ich mich wirklich mal ausführlich widmen möchte. Weniger aus krebstherapeutischer Sicht, obwohl das auch echt interessant ist, sondern aus Strahlenschutzsicht in Verbindung mit niedrigen Dosen, LNT-Theorie usw.
    Das ist in vielen Diskussionen ja echt ein heißes Eisen und nachdem ich in den letzten Jahren hier immer so gute Erfahrungen mit der Diskussionskultur gemacht habe, bin ich auch langsam bereit mal ein par heißere Eisen anzupacken um die ich bislang eher einen Bogen gemacht habe.