Ein Enzym des GB-Virus C kann die Vervielfältigung von HI-Viren inhibieren und vermittelt in HIV infizierten Patienten eine Verringerung der Viruslast, geringeren Verlust von T-Helferzellen und ein besseres Ansprechen auf die kombinierte anti-retrovirale Therapie.
Das GB-Virus C (GBV-C) ist ein relativ neuer Vertreter in der Familie der Flaviviren und ist eng mit dem humanen Hepatitis C Virus verwandt. Genau wie dieses besteht sein Genom aus einem positiv orientierten RNA-Einzelstrang von welchem ein Polyprotein translatiert wird. Dieses Polyprotein wird durch virale und zelluläre Proteasen, also Enzyme, die Proteine zerschneiden können, in seine funktionellen Untereinheiten zerlegt, wodurch die eigentlichen Virusproteine entstehen. Diese umfassen die Oberflächenproteine, die das Viruspartikel umhüllen, und die sogenannten nicht-strukturellen Proteine, zu denen die Proteasen (NS2/NS3) gehören und NS3 noch eine Helikase/ATPase beinhaltet. Außerdem wird der Kofaktor NS4A benötigt, der wahrscheinlich NS3 bindet und eine Anlagerung an spezifische Membranabschnitte vermittelt, die der Virusreplikation dienen. Die meisten dieser Eigenschaften sind jedoch aufgrund der Homogenität zu den Proteinen des HCV abgeleitet worden. Neben ihrer Aufgabe bei der Aufbereitung des viralen Polyproteins, kommt es beispielsweise bei HCV durch die NS3/4A-Protease auch zur proteolytischen Zerstörung von Signalproteinen der Immunantwort, wodurch sich das Virus vor einem immunologischen Angriff schützt.
Schon vor einiger Zeit hat man festgestellt, dass eine Infektion mit dem GBV-C in HIV Infizierten zu einer Verbesserung des Krankheitsverlaufes führen kann. GBV-C/HIV infizierte Patienten haben eine bessere Überlebensrate, geringere Virusmengen im Blut, eine geringere Depletion von CD4 positiven Helferzellen und eine verlangsamte AIDS-Entwicklung. Hypothesen für diesen Einfluss durch das GBV legten eine Verringerung der HIV-Oberflächenrezeptoren nahe, doch nun konnten Forscher um Adnan Chowdhury aus St. Louis zeigen, dass die nicht der Fall ist. In einem Zellkultursystem mit HIV-infizierten T-Zelllinien konnten sie zeigen, dass es nicht zu einem Verlust der Oberflächenrezeptoren CD4 und CXCR4 kommt. Diese Strukturen benötigt das HIV um seine Wirtszellen zu infizieren. Stattdessen scheint die GBV-C Protease NS3/4A zusammen mit den GBV-C Proteinen NS4B entweder ein HIV-Protein oder ein essentielles zelluläres Protein, das für die Vervielfältigung des HIV benötigt wird, zu zerschneiden. Um auszuschließen, dass es sich um eine Kompetition der beiden Viren handelte, brachten die Forscher die GBV-C Protease alleine oder mit den NS4 Proteinen in die Zelle ein, ohne eine tatsächliche Infektion mit GBV-C zu verursachen. Das tatsächliche Zielprotein (Substrat) der NS3-Protease muss erst noch entdeckt werden.
Dass dieser Effekt auf die protelytischen Eigenschaften der NS3-Protease zurückzuführen ist, konnte durch Mutationsexperimente gezeigt werden. Dabei wurde das reaktive Zentrum der Protease so verändert, dass die essentielle Aminosäure Serin durch Alanin ausgetauscht wurde und so sein Zielprotein nicht mehr schneiden konnte. Dies hatte den Verlust der HIV-Inhibition zur Folge.
Die Autoren haben auch die Proteinschnittstellen der HCV und GBV-C Proteasen verglichen und festgestellt, dass trotz Ähnlichkeiten der beiden Enzyme unterschiedliche Zielsequenzen erkannt und geschnitten werden. Die untermauert eine Wirkung der GBV-C Protease, die unabhängig von HCV Proteasen stattfindet, und deshalb ein Vergleichbarer Einfluss bei HCV/HIV infizierten Patienten nicht entdeckt wurde.
Da es sich um eine Inhibition der HIV-Replikation handelt, die unabhängig von den HIV-Oberflächenrezeptoren abläuft, kann geschlussfolgert werden, dass es sich um einen neuen bisher unbekannten Mechanismus handelt, der durch die proteolytische Eigenschaft der GBV-C NS3 Protease vermittelt wird. Dies hat natürlich ein therapeutisches Potential als neuer Wirkstoff, doch ob es ein solcher durch alle Hürden der pharmakologischen Zulassung schafft, bleibt abzuwarten.
George, S., Varmaz, D., Tavis, J., & Chowdhury, A. (2012). The GB Virus C (GBV-C) NS3 Serine Protease Inhibits HIV-1 Replication in a CD4+ T Lymphocyte Cell Line without Decreasing HIV Receptor Expression PLoS ONE, 7 (1) DOI: 10.1371/journal.pone.0030653
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