Seit den 1950er Jahren geht die Gemeinde der Fortpflanzungs- und Fertilitätsforscher davon aus, dass Frauen mit dem vollständigen Repertoire aller Eizellen geboren werden, die später zu Follikeln reifen und nach dem Eisprung zur Befruchtung bereitstehen können. Dies scheint nicht der Wahrheit zu entsprechen.

i-b619bde63c40f6843f279eba5b719db7-Sperm-egg.jpg

Als im Jahr 2004 Eizellvorläuferzellen in erwachsenen Mäusen entdeckt wurden, kam es ersteinmal zu Anfeindungen der Forscher, durch die Alteingesessenen, die es nicht wollten, dass jemand einfach an ihrem Paradigma rüttelt und es unter Umständen über den Haufen wirft. Doch die Hinweise erhärteten sich, und es konnte gezeigt werden, dass diese Vorläuferzellen, genetisch mit einem Farbstoff markiert und in Mäuse verpflanzt werden konnten. Da der Eizellvorrat der entsprechenden Mäuse zuvor chemotherapeutisch zerstört worden war, konnte gezeigt werden, dass die transplantierten Zellen den Mäusen zu neuen reifenden und springenden Eizellen verhalfen, aus welchen sich gesunder Nachwuchs bilden konnte.
Das Argument der Paradigmenverteidiger war natürlich, dass es sich hierbei noch um keinen Beweis handele, dass derselbe Vorgang auch im Menschen stattfindet. Und dies zu untersuchen gestaltet sich natürlich um ein vielfaches komplizierter, da vergleichbare Experimente am menschen undenkbar sind.
Doch die Forscher liessen sich nicht entmutigen und kamen letztendlich mit einer beeindruckenden Lösung daher. Für ihr am 11. Januar in Nature Medicine veröffentlichtes, bahnbrechendes Paper verwendeten sie Vollresektate von Ovarien, also komplette Eierstöcke die Frauen im gebärfähigen Alter entfernt wurden. Diese Frauen unterzogen sich einer operativen Geschlechtsanpassung aufgrund einer Geschlechtsidentitätsstörung. Mit diesen sehr seltenen biologischen Mustern gelang es den Wissenschaftlern meineserachtens den Beweis zu erbringen, dass die Vorläuferzellen auch in den Eierstöcken geschlechtsreifer Frauen ihre Aufgabe erfüllen und neue reife Eizellen bilden können.
Um dies zu zeigen wurde eine hochtechnologische Isolationmethode verwendet, die durchflusszytometrische Zellsortierung, bei welcher Zellen durch spezifische Antikörperbindung identifiziert und lebend abgetrennt werden können. Durch diese Auftrennung lassen sich die Zellen einer sehr kleinen Population aus der Gesamtmischung extrahieren und später weiter kultivieren. Für die Sortierung wurde das Protein DDX4 verwendet, welches abhängig vom Entwicklungsstadium der Vorläuferzelle, auf deren Oberfläche vorkommt, und dort zur Markierung verwendet werden kann. DDX4 ist ein typischer Keimzellmarker und kommt vor allem während der Embryogenese vor.
Dabei zeigte sich, dass die DDX4-positiven Vorläuferzellen sich höchst vergleichbar zu den entsprechenden Vorläuferzellen in den vorangegangenen Mausversuchen verhielten. Sie zeigten typische Genexpressionsprofile, Wachstumseigenschaften und mitotische sowie meiotische Aktivität. Ausserdem kam es auch in den humanen Zellen zur Ausbildung von EIzellen nach Verpflanzung ins konservierte Eierstockgewebe. Alle diese Punkte zusammen legen den Schluss nahe, dass es sich auch bei den menschlichen Zellen um echte Oozytenvorläuferzellen handelt, deren Aufgabe die Neubildung reifer Eizellen ist.
Was dies für die Fertilitätstherapie bedeutet bleibt sicher noch abzuwarten, doch eine mögliche Isolation mit anschliessender Lagerung in flüssigem Stickstoff zur Retransplantation in späteren Zeiten, sollte zumindest technisch, kein allzu grosses Problem darstellen. Dies wäre beispielsweise vor einer Tumortherapie durch Chemotherapeutika oder Bestrahlung eine Alternative zur heute gängigen Cryopreservation von Eierstockbiopsien.

Oocyte formation by mitotically active germ cells purified from ovaries of reproductive-age women. YA R White, DC Woods, Y Takai, et al. Nature Medicine (2012); doi:10.1038/nm.2669

Kommentare (13)

  1. #1 KommentarAbo
    Februar 27, 2012

  2. #2 Ludger
    Februar 27, 2012

    Das wäre wirklich neu. Ob es klinische Relevanz hat, wird sich zeigen. Für Nichtfachleute ist das Thema schwer zu verstehen, auch ich hab es 2 mal gelesen. eine Zusammenfassung der bisherigen Erkanntnisse zu dem Thema gibts hier: http://de.wikipedia.org/wiki/Oogenese .

    Schon in einem frühen Embryonalstadium wandern die Urkeimzellen (mit vollständigem Chromosomensatz) in den Eierstock (das Ovar) ein. Sie werden dann als Oogonien (Ureizellen) bezeichnet. Im Eierstock vermehren sich die Oogonien durch mitotische Zellteilungen. Am Ende der Vermehrungsphase liegen beim Menschen 700.000 bis 2 Millionen Oogonien vor. Sie beginnt in der 4. Schwangerschaftswoche und endet mit dem 1. Lebensjahr.

    Einige Zeilen später:

    Am Ende der Wachstumsphase werden die Oogonien als Oocyten (Eimutterzellen) erster Ordnung bezeichnet. Sie beginnen mit der 1. Reifeteilung der Meiose, der Reduktionsteilung, die zu einer haploiden Zelle, der Oocyte zweiter Ordnung (Promordialfollikel) führt.

    Die zweite Reifeteilung wird erst im Falle einer Befruchtung abgeschlossen. Also gut: es gibt vermehrungsfähige, diploide Oogonien bei erwachsenen Frauen. Mal schauen, ob man sie demnächst isolieren, kryokonservieren und erfolgreich retransplantieren kann und sie dann ihre Vermehrungstätigkeit wieder aufnehmen. Die nächste Frage ergebt sich ebenfalls aus dem o.a. Forschungsergebnis: Warum haben Frauen Wechseljahre? Bisher ist man davon ausgegangen, dass mit den Wechseljahren der Oozytenvorrat erschöpft ist. Wenn aber die Oogonien ständig Oozyten nachproduzieren können, warum dann?

  3. #3 Felix Bohne
    Februar 27, 2012

    @Ludger: Wie wär’s mit der Grossmutter-Hypothese? http://de.wikipedia.org/wiki/Gro%C3%9Fmutter-Hypothese

  4. #4 Ludger
    Februar 27, 2012

    Klar! Aber was schaltet die Oogonien ab? Und wann werden die Oogonien abgeschaltet? Und kann man die Oogonien auch wieder anschalten? Wenn das gelingen sollte, dann bekäme der Name “Großmutter” eine ganz neue Bedeutung.

  5. #5 Felix Bohne
    Februar 27, 2012

    @Ludger: Ich glaube das ist bis heute noch nicht so richtig klar. Hab ein Paper zu Alkohol (verzögert das Menopauseneintrittsalter) und Nikotin Verringert das Alter) gefunden. Aber was den tatsächlichen Schalter ausmacht? ich denke das Aufbrauchen der Oozyten ist nach wie vor ausschlaggebend. Könnte man dies nun durch Stimulation dieser Vorläuferzellen verhindern – vielleicht könnte man dann auch den menopauseneintritt verhindern.

  6. #6 Elmar Breitbach
    Februar 27, 2012

    @ Felix: die Biologische Uhr gibt es sicherlich, sie ist jedoch keine Sanduhr, durch die die Eizellen laufen und irgendwann ist Schluss. Frauen, die nur wenige Eizellen verbrauchen (Mehrgebährende mit langen Stillzeiten, Frauen mit langer Pilleneinnahme) kommen eben nicht erst Jahre später in die Wechseljahre. Rein rechnerisch verbraucht keine Frau Ihren ganzen Pool an Primordialfollikeln.

    Es muss und wird daher andere Mechanismen geben, welche die Fuchtbarkeit der Frau beendet und die Eierstöcke ihre Arbeit einstellen lässt.

  7. #7 Felix Bohne
    Februar 27, 2012

    @Elmar: Absolut richtig, und von mir auch nicht anders gemeint. Ursprünglich wurden diese neuen Ergebnisse bei der Messung sterbender Oozyten antizipiert, da die Anzahl gestorbener Zellen die Anzahl der vorhandenen Überstieg, und dies nur den Schluss zuliess, dass es eine Nachschublinie geben muss.

  8. #8 Ludger
    Februar 27, 2012

    Elmar Breitbach·
    27.02.12 · 16:30 Uhr
    […] Frauen, die nur wenige Eizellen verbrauchen (Mehrgebährende mit langen Stillzeiten, Frauen mit langer Pilleneinnahme) kommen eben nicht erst Jahre später in die Wechseljahre. […]
    Es muss und wird daher andere Mechanismen geben, welche die Fuchtbarkeit der Frau beendet und die Eierstöcke ihre Arbeit einstellen lässt.

    So ist es eben nicht. Mir hat das vor Jahren Bruno Lunenfeld ( http://www.biu.ac.il/LS/People/staff/lunenfeld.html ) bei einem Bier erklärt : Für einen Eisprung reift eine Kohorte von 200 bis 300 Oozyten über drei Monate, jeden Monat neu, also immer mehrere Kohorten gleichzeitig. Erst unter dem Einfluß von FSH kommt es daraus zur Entwickelung von ca. 8 Tertiärfollikeln, von denen ein Follikel der sprungreife Graafsche Follikel mit einem Eihügel wird. ( http://de.wikipedia.org/wiki/Ovarialfollikel ) Die nicht zum Eisprung gekommenen Follikel werden atretisch /bilden sich zurück. So, jetzt kommts: diese Kohorten reifen auch schon vor der Pubertät und während der Pilleneinnahme. Also auch dann verbrauchen sich ca. 300 Oozyten pro Monat. Der Prozess läuft nämlich ohne die Einwirkung von FSH ab. FSH steuert nämlich nur die letzten 2 Wochen der Follikelreifung.
    Zum Thema Bruno Lunenfeld habe ich hier frührer schon mal gepostet: (Ludger· 20.10.11 · 13:55 Uhr) http://www.scienceblogs.de/geograffitico/2011/10/religiose-rettung-fur-genforschung.php

  9. #9 Elmar Breitbach
    Februar 27, 2012

    Diese Beschreibung von Lunenfeld kann man insofern konform gehen, als dass die Atresie das normale Schicksal der Primärfollikel darstellt und die Ovulation die Ausnahme. Über die genannten Zahlen möchte ich nicht streiten. Es gibt Frauen, die wesentlich höhere Zahlen von Antralfollikeln aufweisen und ob es nun mehrere hundert sind oder viele zig pro Zyklus, sei dahingestellt, die grundsätzlich Aussage ist richtig.

    Die Schlussfolgerung jedoch nicht. Sie erklärt nicht, warum bei manchen Frauen mit Ende dreißig/anfang vierzig und bei allen Frauen ab Mitte vierzig deutlich mehr Follikel der Atresie anheimfallen als in früheren Lebensjahren.

    Es erklärt ebenfalls nicht, warum zum Zeitpunkt der Menopause (=letzte Regelblutung) in den Ovarien weiterhin primäre Oozyten nachweisbar sind, die dann erst später verschwinden und histologisch nicht nachweisbar sind.

    Die Erklärung, dass die Menopause dann eintritt, wenn die Oozyten verbraucht sind, ist schlicht zu simpel.

  10. #10 Elmar Breitbach
    Februar 27, 2012

    P.S.: Das war doch jetzt nicht wirklich ein Wikipedia-Link im vorletzten Kommentar? Um das Zitierniveau ein wenig anzuheben, muss ich wohl darauf hinweisen, dass ich Bruno Lunenfeld in den letzten 20 Jahren bestimmt mehr als 10x gehört und gesprochen habe. Zugegebenermaßen nicht in Verbindung mit alkoholischen Getränken …

    So, und nun packe ich die Pfauenfedern wieder ein und stecke sie mir sonst wohin.

  11. #11 Ludger
    Februar 28, 2012

    nochmal:

    Elmar Breitbach·27.02.12 · 16:30 Uhr
    […] Frauen, die nur wenige Eizellen verbrauchen (Mehrgebährende mit langen Stillzeiten, Frauen mit langer Pilleneinnahme) kommen eben nicht erst Jahre später in die Wechseljahre. […]

    Auch während der Pilleneinnahme verbrauchen sich Oozyten. Weniger Ovulationen bedeuten nicht geringerer Oozytenverbrauch.

    Elmar Breitbach·27.02.12 · 22:17 Uhr
    P.S.: Das war doch jetzt nicht wirklich ein Wikipedia-Link im vorletzten Kommentar? Um das Zitierniveau ein wenig anzuheben, muss ich wohl darauf hinweisen, dass ich Bruno Lunenfeld in den letzten 20 Jahren bestimmt mehr als 10x gehört und gesprochen habe. Zugegebenermaßen nicht in Verbindung mit alkoholischen Getränken …

    Sie glauben also, dass die meisten Leser hier den Unterschied zwischen Eizellvorläuferzelle, Primordialfollikel, Oozyte, Oogonie mitsamt den Einzelheiten der Meiose “drauf” haben? Der Wikipedialink sollte ein Glossar ersetzen.

  12. #12 Elmar Breitbach
    Februar 28, 2012

    Ich dachte, wir wären bereits einen Schritt weiter. Siehe meinen Hinweis auf die Schlussfolgerungen.

  13. #13 العاب فلاش
    Juli 30, 2012

    Ich dachte, wir wären bereits einen Schritt weiter. Siehe meinen Hinweis auf die Schlussfolgerungen.