Das Hepatitis C Virus – Mission Impossible

Ich wurde hier in einem Kommentar gefragt, warum es noch immer kein wirksames Vakzin gegen das Hepatitis C Virus gibt und beim Versuch zu antworten, baute sich ein Wust an Daten auf, der den Komentarrahmen gesprengt hätte. Und da dies ein sehr spannendes Thema ist, soll ihm hier ein ganzer Post gewidmet werden.

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Der wichtigste Grund ist wohl, dass das HCV ein mistiges kleines Drecksding ist, das sich den meisten sehr gut funktionierenden Praktiken entziehen kann.

Das HCV ist ein behülltes RNA-Virus aus der Familie der Flaviviridae. Dies sind Viren, die im Viruspartikel ein RNA-Genom transportieren und dasselbe über eine RNA-Polymerase vervielfältigen. Das ist schon an sich eine Ausnahme, da es zu keinem Zeitpunkt des Replikationzyklus ein DNA-Intermediat besitzt. Das RNA-Molekül besitzt eine positive Orientierung und eine Länge von 9,6 Kilobasen. Es ist also klein, es gibt aber auch noch kleinere, wie zum Beispiel das DNA-Genom des HBV mit nur 3,2 Kilobasen. Für die Infektion der Wirtszelle, wahrscheinlich fast immer eine Leberzelle/Hepatozyte, bindet das Virus an Oberflächenproteine der Wirtszelle. Zu diesen gehören CD81, Claudin1 und weitere. Danach wird das Virus über ein sogenanntes „Clathrin-coated-pit” in ein Endosom aufgenommen. In diesem Kompartiment ändert sich anschließend der pH, wodurch es zu einer Verschmelzung der viralen Lipiddoppelmembranhülle mit der Membran des Endosoms kommt. Dadurch wird das interne Proteingebilde, das Kapsid, das die virale RNA beinhaltet, ins Zytoplasma der Zelle freigegeben. Nach der Öffnung des Kapsids kann die virale RNA direkt in das virale Polyprotein umgeschrieben werden. Dies geschieht, da alle viralen Proteinsequenzen sequentiell hintereinander auf dem RNA-Genom kodiert sind und als ein Ganzes translatiert werden. Erst danach kommt es durch Proteasen, virale und zelluläre, zum Zerschneiden des Polyproteins, wobei die einzelnen reifen HCV-Protein entstehen. Außerdem wird das RNA-Genom vervielfältigt, um es in neuen Nachkommenviren verpacken. Der Zusammenbau der Nachkommenviren ist ein extrem komplexer Vorgang, der assoziierte Lipipartikel und diverse zelluläre Proteine beinhaltet. Und die fertigen Nachkommenviren verlassen die Wirtszelle dann durch „Budding” ins endoplasmatische Retikulum, von wo sie durch Sekretionsprozesse aus der Zelle ausgeschleust werden. Es handelt sich also um eine nicht-lytische Replikation, bei der es nicht zur Zerstörung der Wirtszelle kommt.
Das HCV ist ein weltweites Problem mit wahrscheinlich bis zu 200 Millionen Infizierten. Eine HCV-Infektion ist inzwischen die Hauptursache für Lebertransplantationen und führt bei chronisch Infizierten in vielen Fällen über eine Leberentzündung und Zirrhose zur Entwicklung eines Hepatozellulären Karzinoms, eine Tumorart, die sehr schlechte Behandlungsaussichten besitzt.

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Nun zu der Frage warum es immer noch kein wirksames Vakzin gegen das HCV gibt. Ich zähle mal auf was man weiß:

1. Die Leber ist per se ein Organ, dass Aufgrund seiner Aufgabe, Nahrung aufzubereiten, ständig mit potentiellen Antigenen (körperfremden Proteinbausteinen) aus dem Darm konfrontiert ist und es tunlichst vermeiden muss, gegen diese ungefährlichen Proteine eine Immunantwort zu generieren. Das ganze wird als “tolerogenes” Microenvironment beschrieben. Soll heißen, dass die meisten Nahrungs-Antigene (auch Verdauungsprodukte der bakteriellen Darmflora), die in der Leber ankommen, nicht schädlich sind und deshalb zur organspezifischen Ausbildung einer Toleranz führen. Dies haben sich die Hepatitis Viren zunutze gemacht, weshalb sie auch so gut getarnt und problematisch sind.

2. Das HCV ist ein RNA Virus, es repliziert sein genetisches Material über eine ziemlich fehlerhafte RNA-Polymerase, die statistisch gesehen in jedem Replikationszyklus einen Fehler, also eine Mutation ins Genom einbaut. Das wäre eigentlich ein Problem, und führt auch in manchen Fällen zu einem defekten Virus, der sich nicht mehr weiter vermehren kann, es führt aber eben auch dazu, dass sich die entsprechenden Sequenzen so schnell verändern, dass das Immunsystem nicht nachkommt eine spezifische Antwort zu generieren. Dies unterscheidet das HCV z.B. vom HBV. Vom infizierenden Virusstamm spalten sich innerhalb kürzester Zeit Unmengen genetisch unterschiedlicher „Quasispezies” ab, die jeweils eine eigene spezifische Immunantwort benötigen würden.

3. Außerdem hat sich das HCV im Lauf seiner Entwicklung ein ganzes Arsenal von Immunevasionsstrategien einfallen lassen, d.h. es unterdrückt aktiv die Etablierung sowohl der innaten/angeborenen, als auch der adaptiven Immunantwort, was zu der sehr hohen Rate von chronischen Infektionsverläufen führt. Das sind die ganz fiesen und hinterlistigen Sachen. Hier mal ein paar Beispiele:

Angeborenen Immunität: Bei der angeborenen Immunität handelt es sich um die Schnelle Eingreiftruppe unseres Körpers. Sie beruht auf sogenannten Mustererkennungsrezeptoren, die bestimmte Strukturen von pathogenen Krankheitserregern erkenne. Sie ist nicht spezifisch, muss ihr Antigen also nicht erst lernen, kann daher aber sofort wirksam werden. Beim HCV sind dies zelluläre Rezeptoren, die das bei der RNA-Replikation entstehende doppelsträngige RNA-Molekül als fremd erkenne, da in der menschlichen Zelle keine doppelsträngigen RNA-Moleküle vorkommen. Dafür zuständig sind die Rezeptoren RIG-I, PKR und TLR-3. Deren Aktivierung führt zur Generierung eines Signales, das ein antivirales Programm in der Zelle startet.
Doch die verschiedenen Proteine des HCV greifen diesen Signalweg an mindestens vier Stellen an und verhindern so die Signalweiterleitung, was die angeborene Immunantwort stört, wenn nicht sogar komplett verhindert. Da es bei der Aktivierung der angeborenen Immunantwort auch zur Ausschüttung von Signalstoffen/Zytokinen kommt, welche andere benachbarte Zellen „vorwarnen”, worauf diese bereits vor der Infektion mit einem antiviralen Programm beginnen können, ist dieser Eingriff durch das HCV noch profitabler.

Adaptive Immunität: Bei der adaptiven Immunantwort handelt es sich um ein sehr viel leistungsfähigeres System, dass sich potentiell auf Milliarden bis Billionen verschiedene Erregerantigene einstellen kann. Doch zu Beginn der Infektion sind die spezifischen Antigenrezeptoren nur auf einer sehr geringen Zahl von Immunzellen vorhanden, die erst aktiviert werden müssen und sich dann zu vervielfältigen beginnen, um eine effektive Immunantwort zu generieren. Dies dauert seine Zeit, ca. eine Woche, ist dagegen um ein vielfaches effektiver als die angeborene Immunantwort. Im Gegensatz zu den B-Zellen, die nach der Bindung ihres spezifischen Antigens mit der Produktion von löslichen Antikörpern beginnen, benötigen die T-Zellen, die Soldaten des Immunsystems ein spezifisch präsentiertes Antigen. Kommt es also zum Absterben einer virusinfizierten Zelle kann eine Fresszelle die Überreste oder auch frei Viruspartikel aufnehmen und verarbeiten. Sie begibt sich danach in einen Lymphknoten und verarbeitet die aufgenommen Proteine, zum Beispiel virale HCV-Proteine, von einem zellulären Mechanismus zerschnitten und auf die sogenannten MHC-Proteine geladen. Diese transportieren dann die Antigen, kurze Proteinschnipsel die sie an genau definierten Stellen auf ihrer Spitze binden, an die Zelloberfläche. Dort kann die T-Zelle spezifisch und ausschließlich den Komplex aus Antigen und MHC-Molekül erkennen, und beginnt mit der Aktivierung einer Immunantwort. Die T-Zelle und ihre durch die Aktivierung entstandenen Klone begeben sich daraufhin auf die Suche ihres spezifischen Antigens und beginnen am Ort der Infektion mit der Immunantwort. Dieser sonst gültige Prozess scheint einzigartigerweise in der LEber etwas anders abzulaufen, wo die Aktivierung direkt an Leberzellen stattfindet und erneut eine tolerogene Richtung der Antwort befürwortet. Letztendlich werden infizierte Zellen dann durch die T-Zellen entweder direkt getötet, oder durch Ausschüttung antiviraler Proteine dazu gebracht, das Virus selbst zu bekämpfen.
Auch hier hat sich das HCV ein paar fiese Tricks ausgedacht. Als erstes ist auch direkt die hohe Mutationsrate problematisch, denn bis sich eine spezifische T-Zellantwort gebildet hat, kann das entsprechende Protein bereits mutiert sein und die infizierte Zelle präsentiert dann entsprechend die mutierte Variante, was die Antwort entweder schwächt oder komplett inaktiviert. Außerdem scheinen T-Zellen in der Leber bei einer zu lang anhaltenden Konfrontation mit Antigenen, wozu es durch solche Mutationen kommen kann, in einen „erschöpften” Zustand zu wechseln. Dies ist wahrscheinlich ein Mittel, um einen überbordende Immunantwort zu unterbinden, um Schäden am Gewebe zu minimieren. Doch es verhindert eben auch, das Virus erfolgreich zu bekämpfen.
Außerdem kommt es zur Unterdrückung der T-Zellen durch sogenannte regulatorische T-Zellen. Diese sind die Gegenspieler der angriffslustigen Variante, und sie unterdrücken ebenfalls aus dem Ruder laufende Immunantworten um Schäden am Gewebe zu verhindern.
Es ist also ein multifaktorieller Prozess, der das HCV so unantastbar und elusiv macht. Doch im Herbst 2011 sind zwei hochwirksame neue Medikamente auf den Markt gekommen. Sie greifen ganz spezifisch die Funktion von HCV-Enzymen an und haben die Heilungsrate bei chronisch Infizierten Patienten von ca. 50% auf bis zu 96% (je nach Patientengruppe) gesteigert. Und es sind weitere vielversprechende Kandidaten in der klinischen Erprobung. Außerdem wird an verschiedenen zellulären Therapien und therapeutischen Vakzinen, also Impfungen die nach der Infektion zum Einsatz kommen, gearbeitet.

Ein grossteil der unvollständigen Daten stammt aus:
Failure of innate and adaptive immune responses in controlling hepatitis C virus infection. Robert Thimme, Marco Binder & Ralf Bartenschlager. (2012) FEMS Microbiology Reviews; DOI: 10.1111/j.1574-6976.2011.00319.x

Kommentare

  1. #1 rolak
    März 20, 2012

    Der wichtigste Grund ist wohl, dass das HCV ein mistiges kleines Drecksding ist

    Starker Start :-)
    &
    Gute Übersicht.

  2. #2 Intensivpfleger
    März 21, 2012

    Hallo Felix,

    ich bin sehr beeindruckt. Vielen Dank für diese sehr ausführliche Antwort. Ich werde deinen Text mal ausdrucken und meinen Kolleginnen und Kollegen zum Lesen bereitlegen. Diese Frage beschäftigte nicht nur mich.
    Ist auch schön zu lesen, dass da noch ein Licht am Horizont zu sehen ist. Dieser verflixte Virus hat bereits 2 meiner Kollegen arbeitsunfähig gemacht. Wäre schön, wenn man mal zurückschiessen könnte…

    Viel Erfolg bei deiner Forschungsarbeit, ich werde diesen Blog auf alle Fälle im Auge behalten.

    Schönen Gruß vom
    Intenhsivpfleger

  3. #3 Wolfgang
    März 21, 2012

    Die weltweit höchste Häufigkeit der Hepatitis C gibt es in Ägypten.
    Ursächlich wird die zurückgeführt auf offensichtlich unsterile Injektionstechniken bei der intravenösen Behandlung der Schistosoma Infektion in den 60ern.

    Prävalenz 45% bei über 40 jhr Männern und 30% bei Frauen über 50 Jhr.
    Eine furchtbare Tragödie.

    Details zB hier

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16847958

  4. #4 Felix Bohne
    März 21, 2012

    @Wolfgang: Ja, hab ich gerade letzte Woche auf dem GfV meeting was drüber gehört. Da war ein Gastroenterologe aus Kairo, der in der Discussion zu einem Vortrag über die neuen Polymerasehemmer kurz erzählt hat wie sehr er hofft, dass seine Patienten,von denen viele genau aus dieser Bilharziose-Behandlungskatastrophe stammen, bald besser behandelt werden können. Aber er stellte auch klar, dass viele schon an den Folgen verstorben sind. In Irland gab es mal eine ähnliche Situation, mit einer verseuchten Plasmaspende, die über tausend Leuten nach Anti-D-Immunprophylaxe zum Verhängnis wurde.

  5. #5 Wolfgang
    März 21, 2012

    In Irland auch?

    Mir ist nur die ganz üble Geschichte mit einem AntiD Ig aus der Ex-DDR bekannt.
    Da waren meiner Erinnerung nach 1700 Frauen betroffen.

    Aber in Ägypten sind es ja um die 6 Mio Betroffene.

  6. #6 BreitSide
    März 21, 2012

    @Intensivpfleger: Nadelstichverletzungen trotz sicherer Systeme? Oder kam das vor dem needle stick act von Hillary Clinton?

    @Felix Bohne: schöner Artikel! Muss ich versuchen, mir zu merken. Meine Hoffnung auf einen Impfstoff ist dadurch wieder gesunken.

  7. #7 Intensivpfleger
    März 22, 2012

    @BreitSide:
    Ehrlicherweise ist die Ursache der Infektionen nicht in jedem Fall sicher geklärt (könnte auch privat erworben sein). Konfrontiert werden wir mit dem Virus praktisch täglich, so dass in knapp 16 Jahren 2 Infektionen auch nicht gerade als statistische Ausreiser zählen. Eigentlich bin ich eher erstaunt, dass es nicht zu sehr viel mehr Infektionen mit allen möglichen Erregern kommt. Kontakt gibt es genug, und wenn man alleine die zweifelhafte Schutzwirkung der unsterilen Handschuhe betrachtet (Mikrolöcher, wenig reißfest, schlechte Chargen…), kann es einem doch Angst und Bange werden. Bei bekannter Infektion und geplantem Sekretkontakt nimmt man dann auch gerne 2 Paar Handschuhe gleichzeitig…

    Gruß vom
    Intensivpfleger

  8. #8 Mithrandir
    März 23, 2012

    Hallo, bin selbst betroffen.
    Habe mir den Mist mit 6 Jahren (1975) nach einem Verkehrsunfall durch Bluttransfusion eingefangen. Damals kannte man den Virus noch gar nicht.
    Mit 19 stellte man bei der Blutspende fest, dass was nicht stimmt und vermutete den Virus.
    Ich hatte davor schon gespendet und will gar nicht wissen, wie viele durch meine Spende angesteckt wurden.
    Seitdem habe ich etwa 4 therapien gemacht. teilweise im rahmen von studien noch nicht marktreifer Medikamente.
    Fing an mit reinem Interferon, dan peguliertes Interferon, dann Kombi mit Ribavirin.
    Alles leider ohne Erfolg. Da ich aber recht gut angesprochen habe (Relapser), fange ich demnächste ine vielversprechende Tripletherapie mit proteasehemmern an.
    Ich bin ein Genotyp 1 (Über die Genotypproblematik hätte ich gerne mehr gewusst), also ein schwwerer Fall. Habe aber keinerlei symptome der Krankheit und sehe die Sache relativ locker, ist halt das Damoklesschwert, das immer über einem schwebt.
    Der artikel ist toll, ein bisschen weniger Fachjargon wäre nett gewesen.

  9. #9 Felix Bohne
    März 23, 2012

    @Mithrandir: Hallo und vielen Dank für diesen Bericht, find ich Klasse das ganze mal aus der Sicht einer EInzelperson zu sehen.
    Du hast sichtlich einiges mitgemacht, gehörst aber zur Gruppe der vielversprechenden Nicht-Responder. In der grössten Studie zu den Proteasehemmern, der REALZE Studie mit 600 Nicht-Respondern haben die Relapser mit einer maximalen Response-Rate von 83-88 Prozent am besten abgeschnitten. 83% waren es bei einer reinen 12-wöchigen Tripletherapie Telaprevir mit PEG-Interferon und Ribavirin und 88% waren es bei derselben Tripletherapie mit einer vorausgehenden Lead-in Phase von vier Wochen PEG-IFN plus Ribavirin und darauffolgendem Beginn der Tripletherapie.
    Zum Genotyp: Die beiden neuen Proteasehemmer sind spezifisch nur für die Genotyp 1 aund b Patienten. Das heisst, die anderen genotypen sind nicht therapierbar mit diesen Präparaten, es sind aber auch spezifische Proteasehemmer für GT2 und 3 in der Erprobung.
    Würde mich sehr interessieren wie es dir ergeht und wie es ausgeht.
    Beste Grüße und viel Erfolg
    Felix

  10. #10 Felix Bohne
    März 23, 2012

    hier noch der link zur Publikation: Triple therapy with telaprevir: results in hepatitis C virus-genotype 1 infected relapsers and non-responders. Nicole Forestier&Stefan Zeuzem
    http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1478-3231.2011.02720.x/full

  11. #11 mithrandir
    März 23, 2012

    Also ich will mich hier nicht brüsten, aber ich habe eigentlich nicht wirklich viel mitgemacht.
    Wie schon erwähnt hatte ich nie HCV relevante Beschwerden.
    Die Therapien selbst habe ich auch recht gut vertragen. Klar, da sind die Grippesymptome des Interferons, aber die sind mit Paracetamol in den Griff zu bekommen.
    Naja und die Kondition lässt halt enorm nach. Ich habe vor zumindest dagegen durch Sport anzukämpfen, wenn es jetzt wieder los geht.
    Wenn du möchtest kann ich ja mal einen Gastbeitrag schreiben, was man so alles erlebt (unter anderem das Angebot an einer zwielichtigen frühen Studie teilzunehmen).
    Oder auch wie die Therapie verläuft.
    Gib hier in den Kommentaren Bescheid, ob du daran Intersse hast. Vielleicht kannst du die Beiträge dann kommentieren.

  12. #12 Felix Bohne
    März 24, 2012

    @Mithrandir: Gastbeiträge sind uns immer wilkommen, mach das, würde uns sehr freuen. Auch persönlich würde es mich sehr interessieren mal die Perspektive eines Studienteilnehmers zu hören, da ich als Biologe immer nur Blutproben und Gewebeschnitte in die Hand bekomme.
    Grüsse
    Felix

  13. #13 Doro
    hamburg
    Dezember 1, 2012

    Hallo Felix,
    heute morgen war ich auf der Suche nach deutschen Info’s zur HepC, weil ich immer wieder mal den Eindruck habe, dass in Deutschland die Infos zur HepC sehr stiefmütterlich behandelt werden. Umso erfreulicher Dein ausführlicher Artikel grossartig so hatte ich das noch nicht gelesen. Ich bin eine 2fach relapste Genotyp1 – Frau:-)
    warum ich heute auf der Suche nach deutschprachigen Infos war ist folgende Seite / folgender Artikel
    http://hepc-cured.com/
    Da habe ich mich selbstverständlich gefragt ist da was dran,
    IST SOWAS ÜBERHAUPT MÖGLICH, kann das sein? wie seriös ist das und gibt es Infos auf Deutsch zu diesem Thema und auch zu Sofosbuvir und Daclatasvir.
    Gruß D.

    • #14 Felix Bohne
      Dezember 3, 2012

      Hallo D,
      ich hab mal ein bisschen recherchiert und das scheint zu stimmen. Bin selber mehr auf HBV spezialisiert und auch mehr in der Forschung als in der Klinik. Die Daten, auf die sich auf der hepc-cured Seite bezogen wird, stammen aus der Präsentation der klinischen Ergebnisse einer Studie der Johns Hopkins Universität auf dem Kongress der amerikanischen Gesellschaft zur Erforschung von Lebererkrankungen (AASLD), sie sind noch nicht publiziert worden. Aber die Daten scheinen zu stimmen und je nach Kombination erreichte man eine 93-100% ige Heilungsrate, unabhängig vom Genotyp, also auch GT 1 war “heilbar”. Ob an der Aussage, dass die beiden Pharmafirmen eine gemeinsame Phase III Studie verhindern was dran ist, weiss ich nicht, bin da kein Spezialist, aber vorstellbar ist es bestimmt. Habe allerdings auch einen Kommentar gefunden, dass wenn die beiden Pharmaka unabhängig voneinander zur Zulassung kommen, was wohl wahrscheinlich wäre, der behandelnde Arzt sie wieder kombinieren könnte. Wie lange es noch bis zur Zulassung dauert, bleibt abzuwarten.
      Viele Grüße
      Felix