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Stammzellen mit selbstzerstörerischen Tendenzen?

Von / 25. Februar 2010 / 2 Kommentare / Seite 3 von 3 / Auf einer Seite lesen
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Diese Einschränkung mal Außen vorgelassen, bin ich immer wieder überrascht, dass Zellen an mehreren Stellen unabhängig voneinander auf die Idee kamen, ihre eigene DNA mit Doppelstrangbrüchen gefährlich zu schädigen, ihren Tod riskieren, um ganz unterschiedliche Vorgänge bewerkstelligen zu können. Bei der Möglichkeit, die Probleme auch anders zu lösen, erwarte ich erstmal die risikolosere Variante. Aber DNA-Reparatur und -Rekombination, wohin man in der Zelle sieht, das freut mich natürlich, das macht meine Arbeit so spannend. Ich freue mich deshalb auch schon auf die weiteren Untersuchungen in die Rolle der Doppelstrangbrüche in der Stammzell-Differenzierung!

[1] Vereinfacht ausgedrückt. Wird die HR nicht genauestens reguliert, kann das Ganze grandios nach hinten losgehen. Davon dann aber mehr in einem anderen Post.
[2] Bei der werden an bestimmten Stellen im Genom DSBs erzeugt, so dass verschiedene Varianten von Antikörperfragmenten um den Bruch herum zu einem einzigartigen vollständigen Antikörpergen zusammengebaut werden können.
[3] Ich weiß, über das gesamte Genom betrachtet scheint CAD an zufälligen Stellen zu schneiden. Das Paper klärt das Problem nicht auf. Vielleicht existieren weitere Proteine, die CAD zusätzlich zum zufälligen Schneiden der DNA an eine oder mehrere ganz bestimmte Stellen holen, die für die Differenzierung unbedingt geschnitten werden müssen.
[4] “Evolution is a tinkerer.” Francois Jacob, frz. Biochemiker und Nobelpreisträger.

Bildquellen:
Apoptotische Zelle: wellcome images/flickr (CC by-nc-nd 2.0)
Apoptoseschema: AJC1/flickr (CC by-nc-sa 2.0)

Larsen, B., Rampalli, S., Burns, L., Brunette, S., Dilworth, F., & Megeney, L. (2010). Caspase 3/caspase-activated DNase promote cell differentiation by inducing DNA strand breaks Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.0913089107

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Kommentare (2)

  1. #1 Tobias
    Februar 26, 2010

    Wenn der postulierte Mechanismus mit dem p21 Promotor existieren sollte wäre es dann nicht auch denkbar, dass dies gleichzeitig ein eine Art Check-Mechanismus für das Apoptose-System darstellt? Falls das System nicht funktioniert wird bei p21 nicht geschnitten, die Zelle differenziert sich gar nicht erst, und denkt somit vor ihrer eigentlichen “Geburt”, also der Differenzierung, schon an den eigenen Tod.

    Andererseits, du schreibst oben, die Schnitte Caspase-3 seien nicht spezifisch, wie soll dann bevorzugt an diesem Promotor geschnitten werden? Chromatinstruktur?

  2. #2 Alexander
    Februar 26, 2010

    @Tobias: Für so einen Check kommt mir die Reihenfolge verkehrt herum vor. Ein Teil der Apoptose-Maschinerie ist zu dem Zeitpunkt ja bereits aktiv, wird aber offenbar unterdrückt um eben keine reguläre Apoptose durchzuführen. Und das p21 war wohl echt nur ein Glücksgriff. Die haben mit einer modifizierten PCR und hochauflösenden Gelen Brüche spezifisch im p21-Promotor nachgewiesen, die im Myogenin-Promotor als Negativkontrolle nicht auftraten. Nix zu anderen Promotoren, da bin ich also noch sehr skeptisch.
    Aber eventuell könnte man das über CAD besser rausfinden (du meinst doch mit den Schnitten CAD, nicht die Caspase, oder?). Mit ChIP-seq von den Stellen, an die CAD beim Schneiden bindet könnte man eine genomweite Übersicht der Bindestellen kriegen. Jetzt echte apoptotische mit differenzierenden Stammzellen in dem Bindemuster vergleichen, voila.
    Und wie CAD ohne DNA-Sequenzspezifität trotzdem wiederholt an bestimmte Stellen wie den p21-Promotor bindet, da kann man aktuell wirklich nur spekulieren. Proteininteraktionen mit irgendwas, das CAD an die richtige Stelle holt. Es gibt Hinweise, dass CAD zwischen Histonlinkern schneidet, chromatin remodeling könnte also bestimmte Stellen bevorzugt freiräumen. Dann finden bei der DSB-Reparatur auch Veränderungen an den Nukleosomen statt, z.B. Phosphorylierung von H2AX um den DSB herum. So ein Marker könnte auch eingesetzt werden. Angeblich, das stammt aber aus apoptotischen Zellen, wird die DNA bevorzugt in der Nähe von Kontaktstellen des Chromatins mit den Kernmatrixproteinen geschnitten. Diese Kontaktstellen sind dynamisch, da spielen Dinge wie Transkription etc. eine Rolle. Viele Fragen immer noch, leider…