In einem meiner letzten Beiträge habe ich euch bereits erzählt, wie verschiedene Fortschritte in der Mikrobiologie einen völlig neuen Einblick in die Welt der Viren ermöglichen. Metagenomik und hochmoderne Sequenziertechnologien werden in vielen Forschungsbereichen vermehrt eingesetzt, von der Ökologie bishin zur Ernährungswissenschaft. Die Idee dahinter: man nehme eine Probe (Wasser, Käse, Kot, Blut, Gewebe, …) und sequenziert daraus direkt das gesamte genetische Material. Auch in die Krankenhäuser hält die Metagenomik Einzug und verändert die Art und Weise, wie Ärzte Infektionskrankheiten diagnostizieren und behandeln. Denn die Metagenomik bietet zwei entscheidende Vorteile gegenüber gängigen Diagnosetests: (1) Mit einem einzigen Test kann das gesamte Spektrum an Krankheitserregern in nahezu jeder klinischen Probe untersucht werden und (2) man braucht keine Anfangsvermutung, um welchen Erreger es sich handelt — somit können auch unerwartete oder sogar unbekannte Krankheitserreger erkannt werden.
Eine Krankheit — 100 verschiedene Ursachen
Ein Fallbeispiel: Ein 14-jähriger Junge, der an einer angeborenen schweren Störung des Immunsystems leidet, kommt dreimal innerhalb von vier Monaten in die Klinik und klagt über Fieber und Kopfschmerzen. Die Flüssigkeitsräume des Gehirns sind krankhaft erweitert und es kommt zu einem andauernden epileptischen Anfall. Der Junge muss ins Koma versetzt werden. Alle diagnostischen Test, inklusive einer Hirnbiopsie (Gewebeentnahme aus dem Gehirn), helfen nicht weiter. Mehr als 100 verschiedene Infektionserreger können solch eine Hirnentzündung auslösen. Meist wird sie durch Vireninfektionen ausgelöst (wie zum Beispiel die von Zecken übertragene Frühsommer-Meningoenzephalitis), aber auch bakterielle Infektionen können die Ursache sein. Eine Diagnose mit den herkömmlichen Testmethoden für einzelne Erreger ist enorm aufwendig. Mehr als die Hälfte der Hirnentzündungen werden nicht diagnostiziert. Im Falle des Jungen entschließt man sich zu einem Schritt in die Moderne: die Hirnflüssigkeit wird mittels eines metagenomischen Ansatzes komplett “durchsequenziert”. Dabei entdeckt man tatsächlich die Ursache der Entzündungen: eine Infektion des Gehirns durch Bakterien der Gattung Leptospira. Die erfolgreiche Diagnose der Ursache, ermöglicht eine gezielte Behandlung der Krankheit mit Antibiotika. Bei einer viralen Infektion, wäre diese wirkungslos gewesen. Einen Monat später kann der Junge aus der Klinik entlassen werden.
MRT Aufnahme einer Hirnentzündung bei einem 6-jährigen mit Norovirus (CC BY-SA 3.0 by Hellerhoff)
Diagnose von Infektionskrankheiten
Die traditionelle klinische Vorgehensweise für die Diagnose von Infektionskrankheiten bei Patienten wird seit mehr als einem Jahrhundert angewandt und läuft im Prinzip immer gleich ab: Die Ärztin/der Arzt formuliert eine Differentialdiagnose, das heißt, sie/er zählt alle möglichen Erklärungen auf, die für die Symptome des Patienten in Betracht kommen. Für viele Krankheitsbilder, zum Beispiel Hirn(haut-)entzündungen, Atemwegssyndrome oder fieberhafte Erkrankungen, ist die Differentialdiagnose sehr breit und der Arzt/die Ärztin muss eine Reihe von Tests anordnen, um den Erreger zu identifizieren. Solche Tests sind in der Regel kostengünstig und schnell (weniger als zwei Stunden). Die meisten herkömmlichen mikrobiologischen Tests sind jedoch sehr spezifisch, das heißt sie erkennen nur eine begrenzte Anzahl von Krankheitserregern (häufig genau einen Erreger). Meist wird mit dem wahrscheinlichsten Krankheitserreger begonnen und sich dann weiter vorgetestet. Dieser Ansatz ist zeitaufwändig und in Summe mit erheblichen Kosten verbunden. Im schlimmsten Fall vergehen Wochen bis ein Endergebnis erzielt wird, wenn überhaupt. Metagenomische Sequenzierung hingegen dauert länger als ein einzelner dieser mikrobiologischen Tests (etwa einen Tag) und ist teurer, aber fast alle Krankheitserreger, einschließlich Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten, können mit einem einzigen Test identifiziert werden. Die metagenomische Sequenzierung von klinischen Proben ist damit vielleicht der vielversprechendste Ansatz für die umfassende Diagnose von Infektionen.
Metagenomik bedeutet, dass die Gesamtheit der in der Probe befindlichen DNA (Genom) und/oder RNA (Transkriptom) sequenziert wird. Jede Körperflüssigkeit und jedes Gewebe kann einer solchen metagenomischen Untersuchung unterzogen werden. Wichtig ist, dass genügend Nukleinsäure (also DNA oder RNA) in der Probe enthalten ist. Denn mehr als 99% der enthaltenen Sequenzen ist menschlich (wobei Gewebe mehr menschliche Sequenzen enthält als Körperflüssigkeiten), und von den verbleibenden Sequenzen stammt nur eine Bruchteil von potenziellen Krankheitserregern. In manchen Fällen muss die menschliche DNA vorher sogar entfernt werden, um ein ausreichend starkes Signal des Erregers zu erhalten.
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