Ein erster komerzieller Impfstoff gegen das Dengue-Virus wurde in Thailand an über 4000 Schulkindern getestet und enttäuschte laut Presseberichten in seiner Wirksamkeit. Aus bisher nicht gekklärten Gründen scheiterte die Vakzine beim zweiten von vier verschiedenen Virusserotypen. Unglücklicherweise genau der Serotyp, der in Thailand vorherrscht. Doch dies ist meiner Meinung nach keine Enttäuschung, ganz im Gegenteil, ein wichtiger Schritt in der Entwicklung von rekombinanten Impfstoffen gegen Krankheitserreger, die dies bisher zu verhindern wussten.
Dengue-Virus (Bildmitte, Wikipedia)
Das Dengue-Virus ist ein behülltes RNA-Virus aus der Familie der Flaviviridae, zu denen auch die bekanteren Vertreter der Hepatistis C und Gelbfieberviren gehören. Es ist im gesamten tropischen und subtropischen Gürtel verbreitet und trifft, wie so oft, besonders die Entwicklungsländer Mittel- und Südamerikas, Afrikas und Asiens. Die Übertragung findet durch Moskitos statt und weltweit leben mehr als 3 Milliarden Menschen im Gefahrengebiet.
Ganz besonders Kinder erkranken öfter an den schwer verlaufenden Formen der Erkrankung, dem Hämorrhagischen Denguefieber (DHF) und dem Dengue-Schock-Syndrom (DSS). Diese zeichnen sich durch eine hohe Sterblichkeiten aus und beruhen wahrscheinlich auf einer tückischen Eigenart des Virus, der Antikörperabhängigen Infektionsverstärkung (AFE). Dabei kommt es besonders bei abfallenden Antikörperkonzentrationen oder bereit vorhandenen Antikörpern gegen andere Virusserotypen zu einer Verstärkung des Infektionsverlaufes, bei welchem die eigentlich zur Abwehr von Infektionen Gebildeten Antikörper eine maßgebende Rolle spielen.
Verbreitung des Dengue Virus (Bild: Wikipedia)
Man stellt sich die Situation folgendermassen vor: Nach einer bereits durchgemachten Infektion mit einem anderen Virustyp befinden sich Antikörper gegen diese Variante im Blut, die den zweiten, unterschiedlichen Serotyp aber nicht neutralisieren können. Oder direkt nach der Geburt, bei der mütterliche Antikörper als sogenannter Nestschutz auf das Neugeborene übertragen wurden, kommt es zu einem langsamen Abfall der Antikörperkonzentrationen. Bei Unterschreitung einer Grenzkonzentration sind diese Antikörper nicht mehr in der Lage das Virus zu neutralisieren. Die ineffektiven aber an das Virus gebundenen Antikörper dienen aber speziellen Immunzellen, den Makrophagen, als Signal einen Fremdstoff durch Phagozytose zu “fressen”, wobei der Fremdstoff in diesem Fall das Viruspartikel ist. Dieses Manöver geht in diesem speziellen Fall aber nach Hinten los, da dies dem Virus einen entscheidenden Vorteil verschafft, da es in den Immunzellen nicht wie üblich eliminiert wird, sondern sich bestens vermehren kann. Dieser Vorgang resultiert in besonders hohen Viruslasten, die letztendlich wahrscheinlich das Hämorrhagische Dengue-Fieber oder das ebenfalls schwer verlaufende Dengue-Schock-Syndrom verursachen.
In der neuen Studie, die durch den Impfstoffhersteller Sanofi-Aventis finanziert wurde, wurde ein neu entwickelter rekombinanter lebend-attenuierter Impfstoff getestet, der gegen alle vier Serotypen gerichte ist. Weshalb der Impfstoff die Immunisierung gegen den zweiten Serotyp nicht etablierte ist bisher nicht geklärt. Ein vollständiger Verlust ist die Studie aber nicht, da die Zahlen nach einer Aufteilung in die Virusserotypen schon viel besser klingen. Einzeln betrachtet vermittelte die Vakzinierung einen Schutz von 60% gegen den ersten Serotyp und 80-90% gegen Serotyp 3 und 4. In zwei größeren Phase drei Studien werden nun Immunisierungen in größeren Patientengruppe untersucht, und da dabei auch Lateinamerika mit anderen Serotypen untersucht wird, wird eine höhere Effizienz erwartet.
Und selbst mit der erfolgreichen Immunisierung gegen nur drei der vier Serotypen könnte es zu einem erfolgreichen Einsatz des Impfstoffes kommen, da der schwere Verlauf der Erkrankung, ausgelöst durch die antikörpervermittelte Infektionsverstärkung ja von einer Sekundärinfektion abhängt, die zumindest in der Theorie, mit nur einem verbleibenden infektiösen Serotyp, eigentlich nicht mehr stattfinden sollte.
Belibt abzuwrten, zu welchen Ergebnissen die PhaseIII Grosstudien kommen und wie Sanofi mit dem Präparat weiterverfährt. Aus wissenschaftlich virologischer Sicht ist aber gerade diese Immunevasion des Serotyp 2, also die nicht mögliche Immunisierung, besonders interessant und wird bestimmt zu weiteren interessanten Ergebnissen und Einblicken führen.
Sabchareon, A. et al. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial.The Lancet, Early Online Publication, 11 September 2012 (doi:10.1016/S0140-6736(12)61428-7)
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