Wenn sich das Prion-Protein nicht gerade falsch faltet und zu Prionen wird, hat es eine Funktion beim Riechen, wie jetzt Versuche mit Mäusen gezeigt haben. Kann dies möglicherweise genutzt werden, um Prionenerkrankungen früh zu diganostizieren? Was ist überhaupt der Unterschied zwischen Prion-Protein und Prionen?

Prionen haben es zu einem zweifelhaften Ruhm gebracht. Sie sind verantwortlich für einige neurodegenerative Krankheiten, wie Creutzfeldt-Jakob und Kuru beim Menschen, BSE bei Rindern und Scrapie bei Schafen. Was vor rund 10 Jahren zu einer wahren Massenpanik geführt hat, waren einige ungeklärte Fälle einer Creutzfeldt-Jakob ähnlichen neurodegenerativen Krankheit bei jüngeren Patienten in Großbritannien, und Bilder von Rindern, die an BSE litten und auf den Knien rutschend durch britischen Matsch zur Schlachtbank getrieben wurden. In der Folge gab es ein Exportverbot von britischem Fleisch und Massentötungen von gesunden Rinderherden. Noch nie zuvor gab es beim Metzger so gutes Rindfleisch so günstig zu kaufen, genießen konnten es allerdings nur die Mutigen.

Grund für die überdurchschnittliche Verbreitung von BSE bei den britischen Rindern war damals das Zufüttern von unzureichend aufbereitetem Tiermehl von Schafen, die an Scrapie litten. Das Ganze war, wenn man so will, ein groß angelegtes (ungeplantes) Experiment zur Bestätigung der Prionenhypothese, die bereits in den 1960er Jahren postuliert wurde und die vereinfacht besagt: Zusätzlich zu eukaryontischen Parasiten, Bakterien und Viren, können alleine Proteine durch Konformationsänderungen Krankheiten auslösen.

Man stellt sich das so vor: Proteine, die spontan ihre Konformation ändern (zum Beispiel das Prionprotein PrPc, in der Abbildung links), können in einer Kettenreaktion Proteine mit der ursprünglichen Komformation ebenfalls dazu bewegen, die veränderte, krank machende Konformation anzunehmen (PrPsc, in der Abbildung rechts). Die krankhaft veränderten Proteine, können von der Zelle nicht mehr abgebaut werden, sie häufen sich dadurch an und führen zu sekundären Effekten, was letztendlich zum Zelltod und den beobachteten Symptomen von Scrapie, BSE und Creutzfeldt-Jakob führt. Neu war, dass dies auch zwischen verschiedenen Arten zu funktionieren schien, also zwischen Schaf und Rind, Hamster und Maus, Rind und Mensch.

Der Unterschied zwischen Prion-Protein und Prionen

Nochmal für alle zum Mitschreiben, und besonders für den Autor des Artikels in SPIEGEL- online Wissenschaftsteil von gestern: Prionen helfen beim Riechen. PrPc (zelluläres Prion-Protein) ist ein normales, membranständiges Protein, das hauptsächlich in Nervenzellen und im Gehirn exprimiert wird. Die physiologische Funktion von PrPc ist nicht ganz klar. Es bindet Kupfer, es könnte bei Funktionen des Langzeitgedächntnisses eine Rolle spielen. In einem aktuellen Artikel in Nature Neuroscience : Olfactory behavior and physiology are disrupted in prion protein knockout mice (auf den sich der SPIEGEL Artikel bezieht) wird jetzt gezeigt, dass PrPc eine Rolle beim Geruchssinn von Mäusen spielt. Es geht also um die Frage: Was macht das Prion-Protein, wenn es nicht gerade Creutzfeldt-Jakob, BSE oder Scrapie auslöst?

Die Forscher um Stuart Firestone haben gezeigt, dass PrPc Knockout-Mäuse einen Defekt in der Prozessierung von Geruchssignalen haben. Die Knockout-Mäuse brauchten, im Vergleich zu Kontrolltieren, signifikant länger, um vergrabene Nahrung mit dem Geruchssinn zu orten. Die Forscher konnten die beobachteten Effekte bestimmten Zonen des Riechsystems zuordnen. Wenn in den Knockout-Mäusen zelllininenspezifisch wieder PrPc exprimiert wurde, konnten die Forscher beobachten, dass die Geruchssignale wieder regulär verarbeitet werden.

Soweit, so gut. Sätze wie die folgenden aus dem SPIEGEL Artikel sind jedoch einfach falsch: “Diese Reaktivierung der Prionen ermöglichte den Mäusen wieder ein deutlich besseres Riechen. Die Forscher sehen es daher als erwiesen an, dass die Prionen eine große Rolle für den Geruchssinn spielen“.

Es geht in dem Paper in Nature Neurosciene um die physiologische Rolle des Prion-Protein PrPc und nicht um die Prionen, also die pathogene Form PrPsc. PrPc ist ungefährlich. Jede Maus, jedes Rind, jedes Schaf und jeder Mensch exprimiert dieses Protein. Man spricht erst dann von Prionen, wenn sich PrPc zu PrPsc, also der Scrapievariante des Prion-Proteins, verändert und es oben beschriebene pathogene Kettenreaktion auslösen kann.

Möglicher Schnelltest für Creutzfeld-Jakob?

Vor lauter Prionen im Riechkolben vergisst der Autor des SPIEGEL Artikels das eigentlich interessante Ergebnis des Artikels von Claire Le Picon und Kollegen aus dem Labor von Stuart Firestein von der Columbia University in New York zu interpretieren:

Es wurde also gezeigt, dass Mäuse mit ausgeknocktem PrPc einen beeinträchtigen Geruchssinn haben. Bildet sich PrPsc in den entsprechenden Zellen, führt das durch die oben beschriebene Kettenreaktion ebenfalls zu einer effektiven Depletierung von PrPc. Könnte man also anhand eines einfachen Test des Geruchssinns Prionenkrankheiten diagnostizieren? Möglicherweise, bevor die bekannten Symptome auftreten, die ja höchstwahrscheinlich nicht direkt mit dem Prionprotein PrPc und der Variante PrPsc zu tun haben?

Bild oben via Wikipedia: Kristallstruktur von Prionprotein PrPc (links) und die krankmachende Variante PrPsc (rechts). Die Unterschiede zwischen den beiden Proteinen kommen durch eine einfache Umlagerung der Aminosäurekette zu Stande.

Spiegel Artikel: Mini-Proteine. Prionen helfen beim Riechen

Artikel auf dem Blog Science meets Society: Prionen sind nicht wählerisch!

Artikel in Nature Neuroscience:
Claire E Le Pichon, Matthew T Valley, Magdalini Polymenidou, Alexander T Chesler, Botir T Sagdullaev, Adriano Aguzzi, Stuart Firestein (2008). Olfactory behavior and physiology are disrupted in prion protein knockout mice Nature Neuroscience DOI: 10.1038/nn.2238