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Aaron Ciechanover, Nobelpreisgewinner 2004, über Strategien der Entdeckung pharmazeutisch wirksamer Substranzen und die Arzneimittelentwicklung. Er sieht eine Unterteilung in drei Phasen: 1. Zufällige Entdeckungen, 2. Systematische Screenings, 3. Personalisierte Medizin.

Aaron Ciechanover hat 2004 den Nobelpreis zusammen mit Avram Hershko und Irwin Rose für die Entdeckung des ubiquitinabhängigen Proteinabbaus bekommen. Sein Talk hier in Lindau hatte ein komplett anderes Thema: Drug discovery and Biomedical Research in the 21st century – third revolution.

Ciechanover hat einen historischen Überblick über verschiedene Strategien der Entdeckung und Entwicklung von Medikamenten gegeben und einen Ausblick auf das, was durch moderne Methoden und auf Basis des sequenzierten Humangenoms möglich wird. Er unterteilt die Entdeckung von Medikamenten in drei Phasen:

Die erste Phase – von 1930 bis 1960 – nennt er die Ära der zufälligen Entdeckungen. Also: Keine Ahnung warum – aber es wirkt! Beispiel Aspirin:

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Es war bekannt, dass die Rinde einer Weidenart einen Wirkstoff enthält, der gegen alles mögliche hilft. Der Stoff wurde isoliert, war aber ungenießbar, da viel zu bitter. In einem zweiten Schritt wurde der isolierte Stoff neutralisiert. Felix Hoffmann, der übrigens auch als erster Heroin synthetisierte, hat dann mit diesem Stoff weiter gearbeitet, und ihn seinem Vater verabreicht, der an Arthritis litt. Nach erfolgreicher Behandlung, wurde das Patent an Bayer verkauft, und zum globalen Megaseller.

Erst in den 1970ern wurde der Mechanismus aufgeklärt, wie Aspirin wirkt: Es ist ein Inhibitor der Prostaglandinsynthese, also ein Entzündungshemmer. Man weiss mittlerweile also, wie es wirkt, aber nicht genau warum es bei einer so diversen Gruppe von Erkrankungen effektiv ist. Aspirin verringert Fieber, hilft bei Arthritis, schützt vor Herzinfarkt und schützt vor einigen Krebsarten durch die entzündungshemmende Wirkung. Aspirin wird daher auch gerne vorbeugend genommen, unter anderem von Ciechanover selbst – trotz der bekannten Nebenwirkung: Aspirin verursacht Blutungen im Magen-Darmbereich.

Die zweite Revolution von der Ciechanover sprach läuft seit den 1970ern. Er gibt als Endpunkt das Jahr 2000 an, tatsächlich werden aber heute noch viele Medikamente auf diesem Weg entdeckt. Es ist die Ära der systematischen Screenings. Er nannte es: “fishing in the dark with no real idea behind it” oder “era of serendipity”.

Sein Beispiel sind die Statine. Arzneimittel, die cholesterinsenkende Wirkung haben und so das Herzinfarktrisiko vermindern. Statine sind Hemmer der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase). Die Ausgangshypothese für die Entdeckung war die Annahme, dass die HMG-CoA Reduktase möglicherweise von einigen Pilzen synthetisiert wird, um sich vor anderen Mikroorganismen zu schützen.

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Die Screenings waren erfolgreich. Hemmer der HMG-CoA-Reduktase wurden gefunden und isoliert, die heute unter dem Namen Statine bekannten Medikamente, also zum Beispiel atorvastatin (Lipitor®), fluvastatin (Lescol®), lovastatin (Mevacor®, Altocor®), pravastatin (Pravachol®, Selektine®, Lipostat®), rosuvastatin (Crestor®), simvastatin (Zocor®) und cerivastatin (Lipobay®, Baycol®) sind wieder das Ergebnis riesiger Screenings.

Laut Ciechanover sind die Statine die größten Blogbuster, die über 20 Milliarden Dollar Umsatz generieren. Obwohl ebenfalls unklar ist, was genau passiert wenn man statine schluckt, ist bekannt, dass Statine über den Schutz vor Herzinfarkte hinaus weitere Effekte haben. Sie können zum Beispiel vor Alzheimer schützen und das Risko verringern an einigen Krebsarten zu erkranken, so dass Statine zum Teil ebenfalls von völlig gesunden Menschen eingenommen werden.

Auch Statine können jedoch Nebenwirkungen haben: Erhöhte Leberwerte, Schädigungen der Skelettmuskulatur und in seltenen Fällen Nierenversagen. Letzteres war der Auslöser des Skandals um Lipobay, das Bayer in Folge einiger Todesfälle 2001 vom Markt nahm.

Die dritte Revolution der Entdeckung und Entwicklung von Medikamenten hat gerade erst begonnen. Es sind designte Medikamente, die auf verstandenen Mechanismen beruhen und die individuell angepasst verschrieben werden. Personalisierte Medizin also. Dazu ist zum Beispiel notwendig, die genauen molekularen Grundlagen spezifischer Krebsarten zu verstehen, und selbstverständlich die Sequenzierung des eigenen Genoms.

Ciechanover verdeutlichte das Problem anhand von Beispielen: Aktuell wird Prostatakrebs bei Männern und Brustkrebs bei Frauen gleich therapiert. Offensichtlich handelt es sich um unterschiedliche Erkrankungen. Weiter werden beispielsweise zwei Frauen mit Brustkrebs diagnostiziert. Eine ist Östrogen-sensitiv, die andere nicht. Die Diagnose ist die gleiche, die aktuelle Therapie wirkt nur bei der einen.

Die dritte Revolution steht vor einer Reihe von Problemen und hat selbstverständlich auch Risiken. Ciechanover hat dies auf einem seiner letzten Slides schön zusammengefasst (click aufs Bild macht die Abbildung größer).

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 » Tobias Maier ist Biochemiker und forscht als Postdoc am CRG in Barcelona.
 » Er führt das Blog WeiterGen auf ScienceBlogs
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Kommentare (8)

  1. #1 hockeystick
    Juni 30, 2009

    Sie können zum Beispiel vor Alzheimer schützen und das Risko verringern an einigen Krebsarten zu erkranken, so dass Statine zum Teil ebenfalls von völlig gesunden Menschen eingenommen werden.

    Ich würde mich über ein paar Quellen freuen, die diese erfreulichen neuen Erkenntnisse mit Daten aus kontrollierten klinischen Studien untermauern würden. Die mir vorliegenden Studien konnten die behaupteten Effekte nicht zeigen, weder in dem einen noch in dem anderen Fall.

  2. #2 sil
    Juni 30, 2009

    Den Vortrag hätte ich gern gesehen.

  3. #3 hockeystick
    Juli 1, 2009

    Obwohl ebenfalls unklar ist, was genau passiert wenn man statine schluckt, ist bekannt, dass Statine über den Schutz vor Herzinfarkte hinaus weitere Effekte haben. Sie können zum Beispiel vor Alzheimer schützen und das Risko verringern an einigen Krebsarten zu erkranken, so dass Statine zum Teil ebenfalls von völlig gesunden Menschen eingenommen werden.

    Sowohl die angebliche Schutzwirkung von Statinen gegen Krebs als auch die gegen Alzheimer wird regelmäßig von interessierten Kreisen mit großem Trara in die Welt hinaus posaunt. Als Belege dienen dabei bestenfalls windige Fall-Kontroll-Studien oder gar nur Reagenzglasexperimente. Beide Behauptungen sind aber bei näherem Hinsehen nicht haltbar.

    In kontrollierten Studien zeigt sich nämlich keinerlei Nutzen von Statinen in Bezug auf das Krebsrisiko: http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/52/14/1141 . Niedrigere Cholesterin bzw. LDL-Spiegel sind sogar einem höheren Krebsrisiko assoziiert.

    Ebenfalls als widerlegt gilt die Behauptung, dass Statine vor Alzheimer schützen würden, vgl. http://gesundheit.blogger.de/stories/1258813/

  4. #4 Tobias
    Juli 1, 2009

    Hockeystick hat Recht. Der oben zitierte Satz hätte in indirekter Rede stehen sollen und die bekannten Nebenwirkungen der Statine hätten sicher mehr als drei Zeilen verdient.

  5. #5 Tobias
    Juli 1, 2009

    @hockeystick
    Deine Kommentare landen regelmäßig im Spamfolder, ich weiss nicht warum und die Redaktion weiss Bescheid. Bitte um Nachsicht, dass der erste von 15:10 erst gerade freigeschaltet wurde.

  6. #6 Henning
    Juli 1, 2009

    Sehr interessant! Punkt 5 im Slide scheint mir aber mit die größte Hürde zu sein – unser Gesundheitssystem ist so schon am kollabieren – wer soll / kann dann SO etwas bezahlen..?
    Auf der anderen Seite wäre solche personalisierte Medizin eine gewaltige Keule gegen die ganzen CAM-Methoden, die für sich ja beanspruchen individuellen Patienten zu helfen, und das der Schulmedizin eher absprechen – obwohl die das ja sowieso auch tut…

    Und noch ein Hinweis, für den meine Frau mich mal wieder mit “Klugscheißer” betiteln würde: “Blogbuster” sollte wohl eher “Blockbuster” heißen – ist aber eine schöne Wortschöpfung, die sich sicherlich noch weiter verenden lässt – ist wohl ein “freud’scher” als Blogger… :-)

  7. #7 Tobias
    Juli 1, 2009

    @Henning
    Ja, momentan ist eine personalisierte Medizin wohl noch unbezahlbar. Ein humanes Genom zu sequenzieren kostet laut Ciechanover momentan noch 10 000 Dollar, Ziel sind 1000 Dollar. Siehe dazu auch diesen Blogpost, in dem Techniken der Sequenzierung vorgestellt werden.

    Ciechanover sprach davon, dass es in Zukunft 15 min dauern würde, ein Genom zu sequenzieren und zumindest bei einigen Erbkrankheiten kann man auch heute schon DNA Daten nutzen. Den ethischen Aspekt (wer hat Zugang zu meinen Daten, etc.) konnte er nur streifen.

    Den Freudschen Versprecher lass ich drin, selbstverständlich war Blockbuster gemeint.

  8. #8 Fips der Affe
    Juli 1, 2009

    >>[…]ist aber eine schöne Wortschöpfung, die sich sicherlich noch weiter verenden lässt – ist wohl ein “freud’scher[…]”<< (Henning) … und die Kette setzt sich fort, bis die Wortschöpfung endlich verendet. ^^