Signalpeptid

Der nächste Abschnitt der mRNA enthält die Information zur Herstellung des Signalpeptids. Als Peptide bezeichnet man kurze Aminosäure-Ketten (zum Beispiel Teilstücke von Proteinen). Das Signalpeptid ist das erste Teilstück des Spike-Proteins und entscheidet über dessen Bestimmungsort. Es ermöglicht, dass das Protein (über das Endoplasmatische Retikulum) aus der Zelle hinaus transportiert werden kann, um dort von unserem Immunsystem erkannt zu werden und den Lernprozess unseres Immunsystems zu starten.

Das Signalpeptid ist nicht sehr lang. Schauen wir uns die Zeichenketten der Impstoff-RNA im Vergleich zur echten Virus-RNA an. Die Zeichenkette ist in Dreiergruppen gegliedert: Drei Nukleotide sind ein Codon und werden in eine Aminosäure übersetzt.

Wir sehen, dass sich die RNAs an manchen Stellen unterscheiden. Die resultierenden Aminosäuren bleiben jedoch unverändert. Das Signalpeptid im Impfstoff besteht aus genau den gleichen Aminosäuren wie im Virus selbst. Wie kann sich dann die RNA unterscheiden? Und wozu hat man diese Unterschiede in die Impfstoff-RNA eingefügt?

Genetischer Code: Jeweils drei Bausteine der RNA lassen sich in eine Aminosäure übersetzen.

Wie oben erwähnt, gibt es 64 mögliche Dreierkombinationen von Nukleotiden und damit mehr als die 20 verschiedenen Aminosäuren. Das heißt, es gibt für fast alle der Aminosäuren mehrere verschiedene RNA-Codons (Synonyme könnte man sagen). Oft unterscheiden sich die Codons für eine Aminosäure nur im letzten Nukleotid. Zum Beispiel wird sowohl CCU, CCG, CCA und CCC in die Aminosäure Prolin übersetzt. Auch alle im Impfstoff vorgenommenen Ersetzungen sind Synonyme. Die Aminosäuren verändern sich nicht. Wozu dann überhaupt Änderungen einfügen? Auch hier geht es wieder um Effizienz: RNA, die viele C’s und G’s enthält, wird effizienter in Proteine verwandelt. Zu diesem Zweck wurden in der Impfstoff-RNA möglichst viele Zeichen durch C’s und G’s ersetzt.

Das Spike-Protein

Die nächsten 3777 Zeichen der Impfstoff-RNA enthalten den genetischen Code (also den Bauplan) für die Herstellung des Spike-Proteins. Sie sind in ähnlicher Weise optimiert, das heißt, es wurden möglichst viele C’s und G’s eingefügt ohne die resultierende Aminosäure-Kette zu verändern. Das gilt für alle, bis auf zwei Aminosäuren des Proteins.

Zwei der Aminosäuren wurden durch eine andere Aminosäure ersetzt (nämlich Prolin). Der Grund liegt verborgen in der 3D-Struktur (oder Raumstruktur) des Proteins. Bis hier haben wir Proteine als Aminosäure-Kettenmoleküle betrachtet. Tatsächlich faltet sich diese Kette (2D-Struktur) aber zu einer 3D-Struktur. Vergleichbar mit einem Faden, den ihr zusammenknüllt. Die räumliche Form des Spike-Proteins ähnelt einem Stachel oder Dorn (engl. spike). Diese Form nimmt das Protein jedoch nur an, wenn es in die Virus-Verpackung (als Kapsid bezeichnet) verbaut wird. Die Idee des Impfstoffs ist es aber (wie oben erwähnt), nicht das ganze Virus oder Kapsid zu erzeugen, sondern nur das eine spezifische Protein, das als Erkennungsmerkmal des Virus ausreicht. Das Problem an der Sache: ein freies Spike-Protein nimmt eine völlig andere Form an. Unser Körper würde also ein falsches Erkennungsmerkmal lernen und den eigentlichen “Täter” später nicht erkennen.

Auch hier haben wir riesiges Glück, dass wir auf bereits vorangegangen Forschungsarbeiten zurückgreifen konnten. 2017 veröffentlichten Forscher:innen, dass das Ersetzen zweier bestimmter Aminosäuren dazu führt, dass das Spike-Protein (damals schon aus SARS-CoV-1 und MERS bekannt) seine Stachelform einnimmt, auch ohne Teil der Virus-Verpackung zu sein. Somit kann unser Immunsystem allein auf diesem Protein lernen, woran es den Eindringling erkennt, und im Ernstfall schnell und effizient reagieren.

Der Rest

Die Impfstoff-mRNA endet mit der sogenannten 3′-UTR gefolgt vom Poly(A)-Schwanz. Die 3′-UTR hat oft regulatorische Funktionen und sorgt auch wieder für RNA Stabilität und eine möglichst große Menge an produziertem Spike-Protein. Der Poly(A)-Schwanz ist (wie der Name sagt) eine lange Kette von A’s, mit der die mRNA endet. mRNA kann immer wieder verwendet werden, verliert dabei jedoch stets einige A’s am Ende. Sind diese aufgebraucht, wird die mRNA abgebaut und entsorgt. Der Poly(A)-Schwanz schützt also einerseits vor vorzeitigem Verschleiß, sorgt aber andererseits auch dafür, dass die mRNA schlussendlich durch so genannte Ribonucleasen (Enzyme, die RNA abbauen) entsorgt wird.

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Kommentare (26)

  1. #1 Christian Meesters
    4. Januar 2021

    Danke – die Zusammenfassung von Hubert habe ich gelesen, übersehen, dass es eine deutsche Fassung gibt und wg. Zeitmangel eine Blogfassung unterlassen. So gut und schön hätte ich das auch nicht hinbekommen.

    • #2 Franziska Hufsky
      4. Januar 2021

      Ich hatte tatsächlich auch erst die deutsche Zusammenfassung übersehen… Dann aber doch noch entdeckt. Wollte das ganze dann aber doch noch einmal selbst recherchieren und erweitern, weil ich es so spannend fand. Freut mich, wenn das Resultat gefällt.

  2. #3 Johannes Aufgebauer
    4. Januar 2021

    Alles schön und gut, aber bitte dieses Bild vom Impfen nicht mehr verwenden. Die Spritze ist zu groß, enthält viel zu viel Luft und wird falsch herum gehalten.

    • #4 Franziska Hufsky
      4. Januar 2021

      Hab ich erwähnt, dass ich weder Arzt noch Vakzinologin bin? 😀 Ich hab das mal eben ersetzt. Leider sind alle freien Bilder eher schrecklich…

  3. #5 Kai
    4. Januar 2021

    >> “Das Signalpeptid […] ermöglicht, dass das Protein (über das
    >> Endoplasmatische Retikulum) aus der Zelle hinaus
    >> transportiert werden kann, um dort von unserem
    >> Immunsystem erkannt zu werden und den
    >> Lernprozess unseres Immunsystems zu starten.”

    Streng genommen wird das Protein aber nicht aus der Zelle hinaustransportiert. Es wird von den zelleigenen Proteasen abgebaut und dann über den MHC Komplex auf der Zellmembran dem Immunsystem präsentiert.

    Andernfalls könnte man ja auch einfach gleich das fertige Spikeprotein in den Körper spritzen. Aber es reicht nicht, nur körperfremde Proteine im Blut zu haben, diese müssen dem Immunsystem auch entsprechend präsentiert werden.

    >> “Der Impfstoff enthält eine minimal veränderte Form
    >> des Us, nämlich 1-Methyl-3’-Pseudouridylyl,
    >> dargestellt als Ψ.”

    Dazu sei noch gesagt, dass Ψ auch natürlich im Menschen (und quasi allen anderen Lebewesen) vorkommt (wenn auch sehr selten). Genau wie der Poly-A Schwanz oder die Kappe gehört es zu den Modifikationen, die unsere Zellmechanerie an der mRNA vornimmt, um ihre Lebensdauer oder regulatorische Eigenschaften zu verändern. Also der Impfstoff ist nicht so “unnatürlich” und “künstlich” wie es erst den Anschein macht 😉

  4. #6 Kai
    4. Januar 2021

    Kurze Korrektur: Der BioNTech Impfstoff verwendet nicht Ψ sondern eine methylierte Form von Ψ. Die kommt wohl in Lebewesen nicht natürlich vor. Hier wäre interessant, ob die Methylierung notwendig ist, um das Immunsystem der Zelle auszutricksen, oder ob es für die Methylierung andere Gründe gibt.

  5. #7 rolak
    4. Januar 2021

    Schöner WiederkehrText – welcome back!

    ‘Formfehler’ im Vorgängerbild hin oder her, das jetzige mit der Welt im Virus ist we­sent­lich symbol­trächtiger… Und eine kleine Verbeugung vor der phantastischen Reise. Schick!

  6. #8 Chris
    4. Januar 2021

    Interessanter Artikel. Ich habe in einem Artikel von der einschleusung von mRNA in DNA durch Reverse Transkriptase gelesen (durch Retroviren wie HIV z.b.), die Wahrscheinlichkeit dazu sei aber “praktisch Null”. Leider wurde das nicht weiter ausgeführt. Kann dazu jemand etwas genaueres sagen, wieso dies nicht “eher unwahrscheinlich” ist?

    • #9 Franziska Hufsky
      5. Januar 2021

      Die Details am Besten in dieser ausführlichen Erklärung nachlesen. Wirklich sehr kurz zusammengefasst: RNA muss bestimmte Strukturen aufweisen, damit reverse Transkriptasen funktionieren. Diese Strukturen hat die mRNA des Impfstoffes nicht. Für die Reverse Transkriptase der Telomerase (TERT; erhält die Telomerenenden aufrecht) zum Beispiel, ist die mRNA des Impfstoffes schlichtweg zu lang und enthält keine der benötigten Strukturen. Auch auf Retroviren und Hepadnaviren geht der Autor ein. Zusammenfassend: Reverse Transkriptasen sind nicht in der Lage, eine beliebige RNA aufzunehmen und daraus eine DNA zu erzeugen.

  7. #10 Marek Gellner
    5. Januar 2021

    »Sobald alle gefährdeten Gruppen geimpft sind« – ich glaub’, das dauert noch. Laut RKI-Daten werden seit Beginn der Impfungen im Schnitt täglich bundesweit 33.000 Menschen geimpft. Grob die Hälfte in einem der 411 Impfzentren, die andere Hälfte von den zahlenmäßig vergleichbaren mobilen Impfteams. Jedes Impfzentrum und jedes mobile Team schafft also gut 40 Impfungen am Tag. Wenn man mal ganz stumpf von einem 8-Stunden-Tag ausgeht, sind das 5 Impfungen pro Stunde, und zwar nicht von Einzelkräften der Reihe nach, sondern von »Teams« und großen Zentren. Warum dauert das so lange? Der Impfstoff ist knapp, schon klar, aber noch ist welcher da und die Leute arbeiten doch mit »voller Geschwindigkeit« solange eben Impfstoff da ist.
    Wie dem auch sei, bei 33.000 Risiko-Impfungen pro Tag und bummelig 20 Millionen vorzugsweise zu Impfenden (Rentner und Pflegepersonal), dauert das dann ca. 600 Tage, bis die Allgemeinbevölkerung dran ist; und nochmal so lange, bis 50 % der Menschen geimpft sind. Ich hoffe, ich habe da irgendwo einen Denkfehler.

    • #11 Franziska Hufsky
      5. Januar 2021

      Ich hab es nicht so genau durchgerechnet. Aber ja, es wird noch dauern…

  8. #12 b12l
    5. Januar 2021

    Wie Kai in #5 schreibt wird das Spike-Protein schon in der Zelle zerschnitten. Aber warum muss es dann bei einer Impfung schon in der Zelle seine Stachelform annehmen, wenn diese doch bei natürlicher Infektion auch erst im Virus entsteht. Die Immunantwort sollte doch die gleiche sein?

  9. #13 Michael Augsburger
    Augsburg
    5. Januar 2021

    Bin völliger Laie und deswegen war dieser Artikel für mich “spanisch” ohne Übersetzung. Ich möchte mich auch impfen lassen, aber es gibt ja keine Langzeiterfahrungen bezüglich Impfschäden. Ist das für sie irgendwie ein Thema bei Ihrer Entscheidungsfindung?

  10. #14 Karl Mistelberger
    mistelberger.net
    5. Januar 2021

    > #9 Marek Gellner, 5. Januar 2021
    > »Sobald alle gefährdeten Gruppen geimpft sind« – ich glaub’, das dauert noch.

    Es kommt darauf an. In Israel werden derzeit täglich an die 150.000 Leute geimpft. Gegen Ende dieser Woche sind die Gruppen der Gefährdetsten durchgeimpft und die Behörden rechnen mit signifikanten Änderungen:

    “Die über 60-Jährigen machen derzeit rund 70 Prozent der schwer Erkrankten in den Spitälern aus. Eran Segal vom Weizmann-Institut, der mehrere Modellrechnungen erstellt hat, glaubt, dass ihr Anteil bis Mitte Januar auf um die 20 Prozent sinken könnte. Das wäre ein enormer Erfolg.”

    https://www.nzz.ch/international/coronavirus-in-israel-weltweite-spitze-bei-impfungen-ld.1594339

    30 $ für die Einzeldosis werden kolportiert. Etwa 500 Millionen $ kostet es, die gesamte Bevölkerung zweimal zu impfen.

  11. #15 Michael Hengst
    Rüdesheim am Rhein
    5. Januar 2021

    Was für eine große Verarschung der Hepatitis-C und HIV Patienten,
    auf einmal sind Impfungen gegen Retro-Viren möglich, jahrelang leidet man unter unzulänglichen Medikamenten.
    Drecksbande…

  12. #16 Herr Senf
    6. Januar 2021

    @#14 wir reden hier aber über Corona-Viren
    https://de.wikipedia.org/wiki/Kategorie:Virusfamilie

  13. #17 user unknown
    https://demystifikation.wordpress.com/
    6. Januar 2021

    @MarekGellner:

    Wie dem auch sei, bei 33.000 Risiko-Impfungen pro Tag und bummelig 20 Millionen vorzugsweise zu Impfenden (Rentner und Pflegepersonal), dauert das dann ca. 600 Tage, bis die Allgemeinbevölkerung dran ist; und nochmal so lange, bis 50 % der Menschen geimpft sind. Ich hoffe, ich habe da irgendwo einen Denkfehler.

    Ich denke schon.
    Das sind Anlaufschwierigkeiten, das wird sicher noch besser. In Berlin soll erst eins von 6 Impfzentren den Betrieb aufgenommen haben. Am 22. Dez. meldeten sie, sie seien startklar, aber den neuen Flughafen haben ja auch unsere Vorfahren schon mal eröffnet.

    Impfzentrum machen die Leute zum ersten Mal, das muss sich erst einschleifen und warmlaufen. Hört man nicht gerne, aber hoffen wir mal, dass die Probleme der Praxis gelöst werden.

    Wie viele Leute man impfen kann, das mit anderen Ländern zu vergleichen ist aber gut. Wenn Israel da außergewöhnliches schafft, vielleicht kann man ja da was abgucken?

    Gut, hat man bei Südkorea und Japan schon nicht wollen. Stattdessen hat man erklärt, Deutschland hätte niedrige Fallzahlen. Ja, verglichen mit Belgien, den USA und Spanien, damals.

    Man kann m.E. anderen gönnen, dass sie besser sind, und dennoch versuchen sich das Geeignete abzuschauen. Wenn 90% derer, die gern geimpft werden wollen, es bis Sommer geschafft haben, bin ich schon froh.

  14. #18 pollo
    6. Januar 2021

    @Michael Hengst
    > auf einmal sind Impfungen gegen Retro-Viren möglich
    woher haben Sie das?

  15. #19 rolak
    6. Januar 2021

    völliger Laie .. ¿Langzeiterfahrungen?

    Machte Meister Moder jüngst einen clip zu. Fröhliche Wissensbildung!

  16. #20 Klaus Trophobie
    6. Januar 2021

    @user unknown
    “Wenn Israel da außergewöhnliches schafft, vielleicht kann man ja da was abgucken?”

    Wie sie das geschafft haben kam mir als Frage auch schon in den Sinn. Die Bevölkerung mag kleiner sein, aber dann sollte es das Gesundheitswesen ja auch sein.
    Im Internationalen Vergleich liegt Israel mit 3,22 Ärzten pro 1000 Einwohner hinter Deutschland mit 4,33/1000.

    Ein Argument was da in Raum geworfen wurde war das es an einer stärker militärischen Ausrichtung der Gesellschaft liegen könnte.

  17. #21 Struppi
    6. Januar 2021

    Was ich mich bei dem Thema immer Frage ist, welche Zellen sind betroffen?

    Das Virus benutzt ja einen spezifischen Mechanismus (ACE/TMPRSS2) um in Zellen einzudringen. Befällt also auch eher spezifische Zellen?
    Ist das bei dem Impfstoff auch so? Oder welche Zellen werden befallen?

    Dann erscheint mir der Gedanke, dass das Immunsystem exakt auf ein einziges Protein reagiert etwas überspezifisch. Ist das Immunsystem tatsächlich so selektiv?
    (Es wurde ja im Kontext der Coronainfektionen auch schon von Kreuzimmunität gesprochen)
    Ich stelle mir (als Laie) das eher so vor, dass es bei der Immunantwort um eine wage Annahme der Helferzellen geht, das hier evtl. ein Protein nicht hinpaßt, aber gleichzeitig auch “kontrolliert” wird ob andere Proteine in der Nähe sind um nicht überzureagieren. Also das irgendein Mechanismus exisitert der verhindert das die Immunantwort bei jedem Protein das unbekannt ist zu fatalen Reaktionen führt.

    Da wäre die Frage ob diese, evtl. andersartigen Co-Proteine auf den Zellen als bei einer echten Infektion, nicht zu einer unerwünschten Immunantwort führen könnte? Oder ob man etwas tut um eine solche zu vermeiden?

    Oder stelle ich mir das Immunsystem zu komplex vor und das reagiert tatsächlich einfach nur auf fremde Stoffe?

  18. #22 Kai
    7. Januar 2021

    > Das Virus benutzt ja einen spezifischen
    > Mechanismus (ACE/TMPRSS2) um in Zellen
    > einzudringen. Befällt also auch eher spezifische
    > Zellen?

    Ich glaube solche Transmembranproteine gibt es auf vielen Zellen, aber sie kommen in der Lunge und Nasenschleimhaut einfach in größerer Zahl vor.

    > Dann erscheint mir der Gedanke, dass das
    > Immunsystem exakt auf ein einziges Protein reagiert
    > etwas überspezifisch. Ist das Immunsystem
    > tatsächlich so selektiv?

    Jein. Es reagiert ja nicht auf ein Protein, sondern auf Epitope, also bestimmte Substrukturen des Proteins. Es ist daher insofern nicht “überspezifisch”, weil es gleich mehrere Epitope lernt. Wenn so ein Spike-Protein also an einer Stelle mutiert, sind einige Epitope vielleicht anders, andere bleiben gleich. Dazu kommt, dass ein Epitop nur eine “grobe Form” ist, und auf sehr viele Proteine matchen kann. Die Immunzellen sind am Anfang noch relativ grob und unspezifisch und werden dann im Laufe der Impfung/Infektion immer stärker optimiert, bis sie möglichst nur noch auf das gewünschte Epitop reagieren. Daher können auch solche Kreuzimmunitäten auftreten: Sowas ist umso wahrscheinlicher, je kürzer eine Infektion zurückliegt, weil dann die Immunzellen noch nicht so optimiert sind.

    > Oder stelle ich mir das Immunsystem zu komplex vor
    > und das reagiert tatsächlich einfach nur auf fremde
    > Stoffe?

    Zu komplex kann man sich das Immunsystem gar nicht vorstellen, es ist unglaublich kompliziert und nur wenig verstanden. Aber im Grunde genommen gilt trotzdem ihre zweite Aussage: Das Immunsystem zielt immer auf einzelne Epitope, nicht auf irgendwelche komplexeren Signale.
    Außerdem gilt: nicht jedes fremde Protein ist gleich schädlich oder gefährlich. Die Immunreaktion im Körper ist stark reguliert, und normalerweise kommt es nur dann zu einer Immunreaktion, wenn der Körper ein fremdes Protein als potenziell gefährlich einstuft. Darum brauchen viele Impfstoffe ja auch Wirkverstärker, damit das Immunsystem auch angeregt wird.

    Beim mRNA Impfstoff funktioniert das so: die Lipidvehikel werden von Immunzellen wie Makrophagne aufgenommen. Diese Immunzellen sind darauf spezialisiert, nach Krankheitserregern zu suchen und diese auf ihrer Oberfläche den Lymphozyten zu präsentieren. Sie stimmulieren auch direkt andere Immunzellen – es ist also von Vorteil, wenn man Antigene über Makrophagen präsentiert. Aber auch andere Zellen können die Lipide aufnehmen und die mRNA auf ihrer Zelloberfläche präsentieren. Das läuft dann über einen leicht anderen Mechanismus ab, führt aber letztlich auch zu einer Immunreaktion.

    Was aber definitiv nicht der Fall ist: eine Immunreaktion bezieht sich immer nur auf ein einzelnes Target. Das Immunsystem lernt keine Kombination von Proteinen oder ähnliches.

    > Aber warum muss es dann bei einer Impfung schon
    > in der Zelle seine Stachelform annehmen, wenn
    > diese doch bei natürlicher Infektion auch erst im
    > Virus entsteht.

    Das ist eine mega interessante Frage! Ich weiß da leider auch nichts drüber 🙁

  19. #23 WolfgangM
    8. Januar 2021

    Es ist richtig, dass in vielen Bildern zu Impfungen, eine fake Spritze zu sehen ist, es werden aber auch jede Menge falsche Injektionsorte gezeigt. Unter dem Akromion (= Schulterdach), über der Achsel, in der Mitte senkrecht injizieren, nicht aspirieren (weil dann schmerzhafter), zügig injizieren, Spritze entsorgen, Pflaster drauf und fertig.
    Der Oberarm sollte zur Gänze frei sein, jetzt sieht man oft, dass der Ärmel nur schlecht aufgekrempelt ist, dann kann der gestaut sein und es kommt zur Nachblutung in Form eines blauen Flecks. Muss ja nicht sein. Dann heisst es wieder die können nicht impfen.

  20. #24 Friedrich Zahn
    9. Januar 2021

    Sehr geehrte Frau Hufsky,
    als Autor der “offiziellen” deutschen Übersetzung des Artikels von Herrn Hubert hätte ich mich doch durchaus gefreut, wenn Sie die wortwörtlich übernommenen Auszüge meines Textes auch als solche kenntlich gemacht oder ihn zuallermindest verlinkt hätten. Aber ich nehme es erstmal als Lob und Bestätigung der Qualität meiner laienhaften Arbeit, dass Sie als promovierte Bioinformatikerin meinen Text derart präsentabel fanden 🙂
    Mit freundlichen Grüßen
    Friedrich Zahn

    • #25 Franziska Hufsky
      9. Januar 2021

      Lieber Herr Zahn,
      die deutsche Übersetzung ist bereits direkt verlinkt. Aber es ist natürlich schöner, den Namen des Übersetzers auch zu erwähnen. Somit geschehen.
      Viele Grüße

  21. #26 Felix
    14. Januar 2021

    Faszinierend!
    Liest sich wie die Spezifikation eines Kommunikationsprotokols..