Dies ist die ungekürzte und nur geringfügig überarbeitete Version meines Interviews mit Rudolf Jaenisch.
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Cornelius Courts: Zuerst einmal herzlichen Glückwunsch zur Verleihung der Otto-Warburg-Medaille! Bitte erzählen Sie aus Ihrer ganz persönlichen Sicht, wie Sie zu Ihrem Forschungsgebiet kamen und was das Spannende und Bedeutende daran ist.
Rudolf Jaenisch: Da muß ich etwas ausholen. Ich komme eigentlich von der Molekularbiologie und habe über Phagenreplikation meine Doktorarbeit gemacht, in den 60er Jahren in München und bin dann als Post-Doc in die USA gegangen und habe dort mit Säuger-Viren, speziell dem SV40, einem Tumorvirus, gearbeitet. Ich war noch ein naiver Molekularbiologe und habe dann 1967 eine Arbeit in PNAS gelesen von Beatrice Mintz, einer sehr prominenten Entwicklungsgenetikerin, die mich völlig verstört hat. Die hatte da die ersten chimären Mäuse gemacht (die hatten Streifen), um etwas über Pigmentembryologie zu lernen – sehr kompliziert! Habe ich damals nicht verstanden, verstehe ich heute noch nicht, obwohl ich diese Arbeit jedes Jahr in meiner Vorlesung behandle.
Was mich damals fasziniert hat, als naiver Molekularbiologe, war, daß man Embryonen in der Kulturschale hat und daraus eine Maus machen kann. Das fand ich phantastisch. Ich hatte ein Problem damals mit meinen Tumorviren, das mich sehr beschäftigt hat: wenn man eine Maus mit SV40 infiziert, entwickelt sie ein Sarkom aber keinen Hirn- oder Lebertumor. Ich fragte mich, warum das so war und sah nur zwei Möglichkeiten: entweder konnten die Leber- und Hirnzellen nicht infiziert werden oder sie konnten zwar infiziert aber nicht transformiert werden – also eine Frage des Tropismus. Und dann las ich diese Arbeit und dachte: „wenn man die SV40-DNA in die Mausembryonen hineinbekäme, dann müßte sie im erwachsenen Tier ja auch in den Leber- und Hirnzellen sein und dann könnte ich meine Frage beantworten.“
Das Problem beschäftigte mich so, daß ich nachts nicht schlafen konnte und dann habe ich Beatrix Mintz in Philadelphia angerufen und gefragt, ob ich mit ihr sprechen könne. Und wie das so typisch für amerikanische Professoren ist, sagte sie „Ja, selbstverständlich“ und so bin ich zu ihr hin gefahren und habe ihr mein Experiment vorgeschlagen. Das war im Jahr 1970/71 und ich hatte gerade ein Mikroskop gekauft, mit dem man das hätte machen können. Sie war sehr skeptisch, denn wer war ich schon?, und ich dachte: „Es hat nicht geklappt“, und fuhr sehr enttäuscht zurück. Eine Woche später rief sie mich dann aber an und sagte, sie würde es machen. Ich war damals in Princeton, bei A. Levine, und der sagte: „Du bist verrückt, das zu versuchen. Aber wenn Du es machen willst, halte ich Dich nicht auf.“ Daraufhin habe ich in Princeton die DNA fertig gemacht und in Philadelphia, das ist eine Zweistundenfahrt von Princeton, hat B. Mintz mir dann beigebracht, wie man Embryonen manipuliert und wie man Mäuse macht.
Dann habe ich munter angefangen, das zu lernen und fand es furchtbar spannend. Und so habe ich irgendwann tatsächlich Mäuse bekommen und war sehr erstaunt, daß mir das gelungen war. Aber die Mäuse waren völlig normal und ich fragte mich, ob das Experiment überhaupt geklappt hatte, ob die Mäuse also die SV-40-DNA in sich trugen. Das war keine triviale Frage, denn zu dieser Zeit gab es noch keinen Southern Blot, PCR sowieso nicht und man konnte noch nicht mal bei Amersham radioaktiv markierte Nukleotide kaufen. Ich hatte also die Mäuse und fragte mich, was ich tun sollte. Schließlich schnitt ich ihnen ein Stück vom Ohr ab, gab es in ein Kulturmedium und es wuchen Fibroblasten heran. Beim Test auf T-Antigen waren die dann alle positiv! Und ich dachte: „Mensch, das hat geklappt!“ und war schon ganz aufgeregt, bis ich am nächsten Morgen die Kontroll anschaute und bemerkte: die waren auch alle positiv. (Offenbar taugte der Antikörper nichts.) Ich wußte also immer noch nicht, ob die Zellen die SV40 DNA enthielten und ich wußte nicht mehr, was ich machen sollte.
Dann bekam ich, 1972, meinen ersten Job am Salk-Institute und zu dieser Zeit hatte Paul Berg gerade die Nick-Translation erfunden, damit konnte man „heiße“ (also radioaktive) Sonden (Sonden sind kurze DNA-Stücke, die komplementär zu einer Sequenz in der untersuchten DNA sind und an diese Sequenz binden können; Anm. CC) herstellen, wenn man heiße Nukleotide hatte (die konnte man immer noch nicht kaufen). Die mußte man dann eben selber machen und Tony Hunter erklärte mir, wie das geht. Und dann habe ich mit meinen Sonden und der DNA aus den Mäusen C0t-Kurven (ein Verfahren, das mit Hilfe radioaktiver Sonden den Nachweis bestimmter DNA-Sequenzen ermöglicht; R. Jaenisch hatte Sonden zum Nachweis von SV40-DNA hergestellt; Anm. CC). Und da kam dann raus, daß meine Mäuse in der Tat die SV40-DNA enthielten. Und das waren dann die ersten transgenen Mäuse. Und die entwickelten keine Tumoren, sondern waren völlig normal. Das war damals natürlich enttäuschend aber ich hatte auch noch keine Ahnung von Epigenetik zu der Zeit: die SV40-Gene sind methyliert und inaktiv, aber das kam erst viel später raus. So sagte ich mir, daß ich ein anderes experimentelles System wählen muß und das waren dann Leukämie-Viren. Diese Viren lösen Leukämie aus und werden exprimiert und mit denen habe ich dann transgene Mäuse gemacht, die die Virus-DNA an die nächste Generation vererbten. Dabei haben wir viel gelernt über Expression und dann auch Methylierung und man konnte diese Viren verwenden, um Mutationen durch Insertionsmutagenese zu erzeugen.
Später wurde dann die homologe Rekombinationstechnik verfügbar, die wir sofort bei embryonalen Stammzellen eingesetzt haben, um erstmalig eine Mutation im Dnmt1-Gen zu erzeugen. Damit konnten wir dann die Epigenetik mit genetischen Methoden untersuchen, (vorher konnte man nur korrelieren). Durch diese Mutation konnten wir die Methylierung ganz ausschalten und sahen, daß eine Maus das nicht überlebt, sondern schon während der Gastrulation starb. Außerdem nutzten wir die Mutation, um die Epigenetik von Krebs und Imprinting zu studieren. Diese Mutation hat uns also wahnsinnig viel gelehrt und ich war dann auch sehr interessiert an Epigenetik. Und dann kam „nuclear transfer“ und die Möglichkeit, das therapeutisch zu nutzen, also „therapeutisches Klonen“. Das hatte aber nie eine Zukunft, wegen der ganzen ethischen Probleme, die es damit gab und es wurde klar, daß man ohne menschliche Eizellen arbeiten mußte. Die Lösung waren die induzierten, pluripotenten Stammzellen (iPSC) und die haben dann das Gebiet wirklich zum Explodieren gebracht.
2006 kam die Arbeit von Yamanaka heraus und als er seine Ergebnisse zuerst vortrug, klang das ja völlig unwahrscheinlich und die meisten Leute haben es nicht geglaubt. Ich hab’s sofort geglaubt, weil ich Yamanaka kannte. Die Zellen, die er kriegte, waren ja nicht wirklich pluripotent. Das waren Zwischenzellen: Die konnten keine Chimären machen. Ein Jahr später, mit anderen Methoden und etwas modifizierten Protokollen haben das dann drei Gruppen zur gleichen Zeit publiziert: das waren Yamanakas Gruppe, meine Gruppe und Hochedlinger, ein früherer Student von mir. Es waren drei unabhängige Gruppen – es musste demnach wahr sein. Jetzt konnte man plötzlich mit ethisch unbedenklichen Methoden maßgeschneiderte Zellen herstellen. Man brauchte keine menschlichen Eizellen und das hat letztlich das Gebiet zum Explodieren gebracht.
CC: Welche Einsatzmöglichkeiten und welches Potential sehen Sie für Ihre Erkenntnisse im Sinne einer translationalen Medizin und speziell in Hinsicht auf eine personalisierte, patientenindividuelle Therapie?
RJ: Da gibt es zwei Aspekte. Der eine, der momentan, so glaube ich, sehr viel realistischer ist, ist, daß man diese IPS-Zellen benutzt, um in vitro-Modelle einer Krankheit aufzubauen und ein Medikament oder eine Chemikalie zu finden, die das beeinflusst. Ein Beispiel ist Parkinson – wir sind sehr interessiert daran und ich glaube, da gibt es Teilerfolge.
CC: Sie denken an Screenings?
RJ: Ja. Man muß einen Phänotypen haben, der relevant ist – das ist das Wichtigste – und dann screenen. Und das ist, glaube ich, das Problem: diesen relevanten Phänotypen zu kriegen. Das ist eine der wichtigsten Fragen und ich meine, das ist etwas, das funktionieren wird, vielleicht für manche Krankheiten besser als für andere.
Bei der Zelltransplantation gibt es verschiedene Probleme, die noch gelöst werden müssen. Eines davon ist, daß man wissen muß: welche Zellen nimmt man? Bestimmt nicht Stammzellen, sondern andere Zellen, vielleicht differenzierte Zellen? Und wo muß man sie hintun? Für manche Krankheiten ist das „straight forward“. Zum Beispiel bei Knochenmarks- und Bluterkrankungen – die Zellen „wissen“, wo sie hin müssen – oder Diabetes Typ I. Die Zellen kann man überall hintun, das weiß man aus klinischen Untersuchungen. Sie können Glucose detektieren und Insulin ausschütten. Oder für die Leber: da kann man sie in die portale Vene einsetzen. Möglicherweise auch Parkinson, da glaube ich aber nicht dran, es ist schließlich nur ein Symptom das man bekämpft: die Bewegungseinschränkung. Es sind ja alle Neuronen beeinflusst.
Das ist das eine Problem – wo kann man die Zellen hintun? Da gibt es manche Krankheiten, bei denen es einfach ist und solche, bei denen es das nicht ist, z.B. Muskeldystrophie. Ich kann mir nicht vorstellen, daß man das mit Zelltransplantation therapieren kann, oder Alzheimer, oder Zystische Fibrose. Das ist zu kompliziert, da kann man keine Zellen verabreichen; da muß man mit Molekülen arbeiten. Aber mit anderen Krankheiten geht es.
Das andere Problem ist, IPS-Zellen zu reifen, funktionellen Zellen zu differenzieren. Z.B. um reife Beta-Zellen herzustellen. Das kann man noch nicht. Sie sind unreif – bisher. Ein anderes Beispiel wäre die Herstellung hämatopoetischer Stammzellen, die transplantierbar sind. Bisher hat es absolut nicht funktioniert. Eine solche Transplantation ließe sich dann nämlich sehr einfach durchführen. Oder nehmen Sie Leberzellen: man kriegt Leberzellen, die nicht reif sind; also genauso wie bei den Endoderm-Zellen, wie Beta-Zellen. Das muß geklärt werden und ich meine, daß das möglich ist. Aber momentan ist es noch eines der wichtigsten Probleme.
Es gibt aber eine Art von Krankheit, für die es schon jetzt sehr vielversprechend aussieht und das sind Retina-Erkrankungen. Retina-Pigmente, RPE, kann man machen aus ES- und IPS-Zellen: die sehen gut aus und haben sehr ähnliche Eigenschaften. In Tierversuchen kann man sie transplantieren und findet einen Effekt – sie können also in der Tat bei degenerativen Erkrankungen der Retina oder bei Retinitis pigmentosa wirken. Das ist ein sehr gutes System, weil es sehr lokalisiert ist, d.h. man weiß, wo man hinmuß und wenn es schief geht, kann man das Transplantat wieder herausholen. Das ist besser als eine systemische Krankheit.
Ich glaube also, daß es da gute Fortschritte und ich halte es für nicht unwahrscheinlich, daß das vielleicht eine der ersten Anwendungen sein wird. Die anderen sind vielleicht ebenso wichtig, aber ich glaube, da sind noch die Barrieren der Differenzierung zu überwinden.
CC: Wie schätzen Sie die Einsatzmöglichkeiten und die Bedeutung von Next Generation Sequencing und Adaptionen wie der Sequenzierung des gesamten Epigenoms für Ihr Feld ein?
RJ: Sequenzieren und der genomische Ansatz sind wahnsinnig wichtig und erzeugen sehr viele Informationen. Ich denke, das nächste dicke Problem ist, das auf Einzelzellen anzuwenden. Es gibt jetzt relativ robuste Einzelzellen, sodaß man deren Expressionsmuster erhalten kann. Das sind ganz neue Erkenntnisse, die dabei herauskommen. Aber für Epigenetik muß man natürlich eher 100.000 Zellen haben, wenn man da nach dem Chromatin schauen will; vielleicht auch 10.000 – aber das wird schon knapp. Ich denke, das müsste man lösen. Wenn man das mit einer Einzelzelle machen könnte, dann würde ich viele Fragen angehen können, die man jetzt noch nicht gut angehen kann.
CC: Das wird ja in Zukunft erwartet für die „third generation sequencing“-Technologien wie „Nano pore sequencing”. (RJ nickt). Das bringt mich zu der Frage, was derzeit die größten technischen Probleme sind, vor denen Sie stehen.
RJ: (überlegt) Es gibt viele Erkenntnisse diesbezüglich, z.B. die Frage, wie Reprogrammieren funktioniert. Darüber kann man ewig sprechen und das war von großem Interesse für uns. Wenn man jetzt aber bei der Anwendung der Technologie bleibt, um eine Krankheit zu verstehen, dann ist das Wichtigste, einen Phänotypen in der Kulturschale zu bekommen, der robust und relevant ist. Das Problem, welches viele Leute nicht beachten, ist, daß zwei IPS-Zellen verschieden sind, auch wenn sie vom gleichen Patienten kommen. Sie haben verschiedenes Potential bezüglich ihrer Differenzierung und der Richtung der Differenzierung. Auch ES-Zellen sind verschieden voneinander; da ist viel Variation drin. Wenn man jetzt eine Krankheit wie Parkinson untersuchen will, und hat eine Parkinson-Zelle, die man differenziert und findet einen Phänotyp, dann ist das die Kontrolle. Dann nimmt man eine IPS-Zelle eines gesunden Patienten. Die hat natürlich einen völlig verschiedenen genetischen Hintergrund und ist anders entstanden. Durch die Variation taucht ein Problem auf, wenn man einen phänotypischen Unterschied findet: ist dieser dann die systemimmanente Variabilität oder ist er krankheitsrelevant? Das wird oft nicht ernst genommen oder nicht bedacht. Viele Leute publizieren das einfach, ich aber glaube, daß man da vorsichtig sein muß: sind die Phänotypen wirklich krankheitsrelevant, weil so viele Unterschiede bestehen? Wir haben vor ein paar Jahren beschlossen, daß wir das nicht so machen wollen. Wir möchten das genetisch definiert machen und haben daraufhin isogene Zellen (Zellen, die von der selben Vorläuferzelle abstammen; Anm. CC) hergestellt, die nur am krankheitsrelevanten Nukleotid eine Mutation tragen.
CC: Darüber habe ich gelesen. Haben Sie für die Herstellung Zinkfinger benutzt?
RJ: Ja, wir haben Zinkfinger benutzt, sowie TALENs oder Crispr/Cas (eine weitere neue und vielversprechende RNA-geführte Genomeditierungstechnik; Anm. CC). Der Vorteil ist, wenn man isogene Zellen hat, daß man nun wirklich „Äpfel mit Äpfeln“ vergleichen kann. Das haben wir für Parkinson gemacht, für diese Punktmutation, und diese isogenen Paare von Zellen – es waren die ersten, die überhaupt hergestellt wurden – haben uns in der Tat schon Informationen geliefert, die wir sonst nie gekriegt hätten. Zum Beispiel, um einen Phänotypen zu kriegen und kleine Moleküle zu isolieren. Ich glaube, das müsste eigentlich der Standard sein, so etwas zu machen. Das geht natürlich nicht für polygene Krankheiten. Da wird es schwieriger und man muß sich überlegen, wie man diese studieren kann. Aber für monogene Krankheiten, die natürlich nicht die wichtigsten sind, ist das, so denke ich, der Standard, den man jetzt eigentlich voraussetzen müsste.
CC: Wenn wir uns einmal generell das Stammzell-Gebiet anschauen: vor kurzem wurde ja der Rückzug (= retraction) eines wahrscheinlich zum Teil gefälschten Stammzell-Papers in den Medien diskutiert. Auch generell gab es bei den präklinischen Studien eine gewisse Glaubwürdigkeitskrise angesichts vieler Arbeiten, die nicht reproduziert werden können. Wie stellen Sie die Reproduzierbarkeit Ihrer eigenen Arbeiten sicher? Welchen Standard verlangen Sie?
RJ: Sehr hohe Standards. Ich glaube, das ist das Schlimmste, was einem passieren kann. Das Einzige, was man als Wissenschaftler hat, ist sein Ruf. Und den dann durch so eine Arbeit in Frage zu stellen… (schüttelt den Kopf)
Eine Reihe von Leuten haben keine große Kredibilität in dem Gebiet, aber drei haben sie: das ist der Niwa, der Saito und der Wakajama. Letzteren schätze ich besonders. Der hat die ganzen Mausexperimente gemacht, die ja wirklich gut sind! Für mich war es immer so, daß man eine Arbeit wirklich ernst nehmen muß, wenn diese Leute ihren Namen dahinter gesetzt hatten. Und jetzt kommt heraus, daß sie diese Versuche nie gemacht haben. Sie haben alles der Erstautorin anvertraut, die ja nun in ein Betrugsverfahren verwickelt ist – schon während ihrer Doktorarbeit.
Wenn ich mitbekomme, daß in meinem Labor jemand bewusst eine Fälschung macht, schmeiße ich ihn am selben Abend noch raus. Keine Frage! Mit so einem Menschen will ich nichts zu tun haben. Das hat Wakajama nicht gemacht und das kann ich nicht verstehen. Und ich denke, der Niwa und die anderen Autoren werden es sehr bereuen, ihr vertraut zu haben. Wenn jemand wirklich betrügen will, kann man sich leider kaum davor schützen, es sei denn, man reproduziert die Ergebnisse noch einmal unabhängig.
Die Obokata hat das so dumm gemacht! Wenn man schon betrügen will, dann muß man es ein wenig geschickter angehen. Ein so wichtiges Experiment zu machen und dann so plump zu täuschen, das ist genau wie das Experiment von dem Wang in Südkorea, zum Klonieren. Wenn das ein unwichtiges Experiment wäre, würde es vielleicht keiner herauskriegen, dann ginge der Betrug ja durch. Aber bei einem so wichtigen Experiment kann man das nicht machen. Das ist töricht und insofern verstehe ich das nicht: das musste doch herauskommen! Wenn man so was macht wie der Wang oder die Obokata kommt mir das so vor wie der Madoff mit seinem “Ponzi-Scheme“. Das muß herauskommen, irgendwann. Es war nach zwei Wochen schon klar, daß die Leute das nicht reproduzieren konnten und dann ging es ja wahnsinnig schnell, daß die Zweifel kamen. Bei den Ponzi-Schemes hatte das eben viele Jahre gedauert, ehe er aufflog. Wie man sich dagegen schützen kann, ist eine wichtige Frage. Vertrauen ist schon eine sehr wichtige Sache in der Wissenschaft.
CC: Das war die Betrugsseite. Hinsichtlich der Methoden wurden ja in letzter Zeit die p-Werte angegriffen: ein sehr gängiges und verbreitetes statistisches Interpretationsmodell, das eigentlich so, wie es verwendet wird, nie gedacht war. Nutzen Sie noch p-Werte oder haben Sie andere statistische Interpretationen?
RJ: Ja, machen wir. Ich bin kein Statistiker – wir machen das, was üblich ist. Versuche und Arbeiten müssen reproduzierbar sein. Wenn ich zurück zu den IPS-Zellen gehe, als nach einem Jahr drei Gruppen zur gleichen Zeit, mit verschiedenen Zellen, mit verschiedenen Methoden das gleiche Ergebnis brachten: das war sehr befriedigend. Da konnte kein Mensch dran zweifeln, das war günstig. Häufig hat man das aber nicht und dann sind manche Versuche eben schwer zu reproduzieren, weil sie kompliziert sind oder weil man nicht ganz übersieht, wie das funktioniert. Das sind die üblichen wissenschaftlichen Fragen, die dann kommen. Ich glaube, das ist das Gute an der Wissenschaft: irgendwann kommt die Wahrheit heraus. Wenn es wichtig ist. (lacht) Wenn es unwichtig ist, kommt es vielleicht nicht heraus.
CC: Ein anderer ethischer Aspekt in der biomedizinischen Forschung ist die Durchführung von Tierexperimenten. Unlängst war ja der Kollege Andreas Kreiter aus Bremen, der an Makaken forscht, mit seinem Sieg vor dem BVG in den Medien. Angesichts seiner Situation: hatten Sie bisher jemals Probleme mit Gegnern von Tierexperimenten oder Schwierigkeiten bei der Genehmigung tierexperimenteller Arbeiten? Und wie beurteilen Sie die gegenwärtige und zukünftige Bedeutung von Tierexperimenten?
RJ: Ja, das ist eine Frage der Ideologie. Ich persönlich arbeite mit Mäusen, die stehen nicht so im Vordergrund wie Primaten, das ist klar. Wie ich dazu stehe, Tierversuche zu machen, die nicht bestimmten Regeln unterliegen? Das ist natürlich nicht akzeptabel. Wir müssen unsere Tierversuche beschreiben, wir müssen dafür von einem Kommittee Zustimmung bekommen. In den USA geht das besser als hier in Deutschland, wo man für jede Maus verantwortlich ist. Es ist unglaublich, der Wust von Regeln, der hier in Deutschland existiert – mit der Stammzellforschung ist es das Gleiche. Ich befürworte Tierversuche, wenn sie unter den richtigen Bedingungen gemacht werden. Zur Behandlung der Tiere gibt es ja Tierschutzgesetze, die zum großen Teil sinnvoll sind und die muß man befolgen.
CC: Aber Tierversuche sind eben auch notwendig…
RJ: Absolut notwendig. Wenn man sich diese Tierschützer anguckt, die auch sehr ideologisch motiviert sind: sie gehen gegen Mäuseversuche vor oder gegen manche Versuche, die unter klaren Bedingungen stattfinden aber nicht gegen die Hühnerhaltung oder die Landwirtschaftshaltung, die ja nun wirklich erschreckend ist. Das sind zwei Standards, die da angewendet werden. Man muß auch immer den Hintergrund betrachten.
CC: Wenn man die ethische Frage über Tierexperimente hinweg noch etwas ausweitet: mußten Sie je einen Ihrer Forschungsansätze gegen ideologische Kritik verteidigen?
RJ: Ja, bei dem, was wir mit Mäusen alles gemacht haben, Therapie mit Mäusen, Einsatz von Nuclear Transfer usf.: da habe ich Mails gekriegt, daß ich in der Hölle braten soll. Das waren Leute, die gegen Tierversuche waren. Und in den 19 Jahren mit therapeutischem Klonen gab es natürlich eine große öffentliche Debatte. Soll man das machen? Soll man mit menschlichen Embryos ..? Darf man..? Darf man nicht..? Das sind Debatten, denen muß man sich auch stellen. Ich war auch dann öfters in Washington, wenn da Anhörungen stattfanden im Kongress, zu der Frage, ob man das tun soll oder nicht. Das sind wichtige Aufgaben, die man als Wissenschaftler ja auch hat.
CC: Es kommt aber immer darauf an, von welcher Grundlage aus man Kritik übt. Das eine sind ja wissenschaftlich begründete Einwände, das andere sind Kritiken, die Dinge voraussetzen, die einem unter Umständen völlig fremd sind und die nicht einmal auf realen Konzepten beruhen, z.B. religiös motivierte Kritik an Stammzellforschung.
RJ: Ich bin nicht gerade ein Kirchgänger. Und ich denke, die katholische Kirche hat da gerade einen ausgesprochen negativen Einfluss auf die Stammzellforschung und fördert, ich würde sagen, fünftgradige Wissenschaft mit „Stamina“. Solche Firmen, die dann an irgendwelchen somatischen Stammzellen operieren, an ganz kleinen Zellen: das ist wissenschaftlich alles Unsinn. Und da steckt der Vatikan Geld rein. Das finde ich erstaunlich. Ich war zwei Mal im Vatikan zu solchen Kongressen und insofern kenne ich auch ein wenig die Ideologie, die dahinter steckt. Es wäre gut, wenn man da ein bisschen zur Aufklärung beitragen könnte. Und in Amerika wird das alles – das ist ja das Unsinnigste überhaupt – zu einer Abtreibungsfrage. Stammzellen haben nichts mit Abtreibung zu tun, aber in Amerika fällt ja alles in den Bereich Abtreibung, das ist ja geradezu absurd. Seit 150 Jahren bestimmt das ja irgendwo die amerikanische Politik. (lacht) Das ist unglaublich.
CC: Das wäre auch meine nächste Frage: Sie leben und arbeiten seit 1984 in den USA. Wie empfinden Sie das dortige Wissenschaftsklima und die Berichterstattung über Wissenschaft, auch im Vergleich zur Situation in Deutschland?
RJ: In Deutschland macht man sofort Gesetze, z.B. das Embryonenschutzgesetz. Oder, bekannt von früher: das molekulare Klonieren. Es gibt eine große Kontroverse: darf man Gene „machen“? In Amerika gab es großen Widerstand dagegen, da haben die Wissenschaftler dann eine Konferenz abgehalten und bestimmte Bedingungen vorgeschlagen. Auf diese Weise gab es kein Gesetz, und dann kam molekulare Klonierung. Hier in Deutschland wurde ein Gesetz gemacht und ich glaube, die deutsche Industrie hat darunter jahrzehntelang gelitten. Für die ganze Biotech-Industrie wurde in Amerika alles möglich; in Deutschland war es absurd, was die durchmachen mussten, um ein Gen zu klonieren.
Und jetzt ist es auf dem Forschungsgebiet der Stammzellen genauso. Ich denke, dieses Embryonenschutzgesetz ist Unsinn. Es ist dogmatisch und ideologisch begründet – und durch nichts anderes. Daß man Embryonen schützen muß, ist völlig klar. Ich würde sagen, das Beispiel dafür, wie man es machen muß, haben die Engländer statuiert. So wie die diese Diskussion durchgegangen sind, in den 90er Jahren, und festgelegt haben, unter welchen Bedingungen man mit menschlichen Embryonen experimentieren darf und unter welchen nicht, so daß man nicht auf eine „slippery slope“ gerät und etwa sagt: „In der dritten oder vierten Woche darf man dann nicht mehr“, das wäre eine Slippery Slope. Sie haben unterschieden zwischen vor und nach der Implantation: davor darf man Stammzellen machen, danach nicht. Eine klare Linie, gut begründet und viele Länder haben das nachvollzogen. In Deutschland gibt es diese völlig unsinnige Regelung: wenn man mit Embryonen in der in-vitro-Fertilisation arbeitet, so muß man das noch vor der Kernverschmelzung tun, weil es da noch kein Leben ist – und danach ist es Leben. So etwas Unsinniges!
CC: Während Abtreibung auch nach Wochen noch möglich.
RJ: (schüttelt den Kopf) Das macht alles keinen Sinn! Das hemmt die Forschung erheblich. Und es hat auch Auswirkungen: ich habe viele Deutsche bei mir im Labor, die Studenten waren oder Post-Docs und die wirklich brillant sind. Die haben nicht in Erwägung gezogen, nach Deutschland zurückzugehen.
CC: Zumal sie hier tatsächlich ins Gefängnis kommen können, je nachdem, woran sie gearbeitet haben.
RJ: Es ist völlig unsinnig.
CC: Woran arbeiten Sie derzeit hauptsächlich und welchen Herausforderungen sehen Sie sich jetzt und voraussichtlich in nächster Zeit gegenüber?
RJ: Ich denke, eine wichtige Frage ist zum Beispiel das Thema des Mechanismus, das finde ich schon sehr faszinierend. Ich würde gerne Modelle von komplexen Krankheiten wie Parkinson, Alzheimer oder Adrenoleukodystrophie bzw. Krankheiten, bei denen Demyelinisierung stattfindet, herstellen und wirklich etwas Neues über sie lernen. Das ist wirklich sehr komplex: kann man bei einer Krankheit mit einer langen Latenzzeit, wie Parkinson, wirklich etwas Sinnvolles in der Gewebekulturschale bekommen? Ich glaube, man kann. Kann man das insbesondere für sporadische Krankheiten bekommen, bei denen ganz viele Gene ein kleines bisschen zur Krankheit beitragen? Das sind wirklich Probleme.
Oder GWAS-Studien, die letztlich deskriptiv sind und auf einen Locus hinweisen, der im Prinzip 5% oder 10% zu einer Krankheit beiträgt. Wenn man von so etwas jetzt IPS-Zellen macht: was heißt das dann eigentlich? Das sind wirklich sehr komplexe Fragen. Kann man da wirklich ein mechanistisches Verständnis bekommen? Ich denke, die IPS-Technologie gibt einem da ein Tool in die Hand.
Aber jetzt kommen die ganzen genetischen Tools. Ich denke, das Wichtigste für mich ist im Moment, daß genetische Manipulation so effizient wie möglich durchgeführt werden können, was die CRISPR-Technologien sofort aufgegriffen haben. Die sind ein Game Changer und aus meiner Sicht genauso wichtig wie die PCR für das Gebiet. Das ist wirklich ein Durchbruch und sie wird die siRNA und die Viren ersetzen; Erstzellen werden obsolet, um Mutationen an Mäusen zu generieren – was wir früher in zwei Jahren gemacht haben, können wir jetzt in drei Wochen erreichen. Ich denke, das hat einen enormen Einfluß.
CC: Und was ist mit Krebs? Sie haben ja sowohl Krebszellen zu normalen Zellen zurückprogrammiert, als auch an den epigenetischen Modifikationen in Krebszellen geforscht. Werden Sie weiter daran arbeiten?
RJ: Das haben wir an Mäusen gemacht und das fand ich sehr spannend. Wir wollten das eigentlich mit menschlichen Zellen machen und haben es auch wacker versucht, haben es aber aufgegeben. Wir haben es in der falschen Zelle versucht und danach nicht gefragt: was lerne ich eigentlich daraus? Was man lernen konnte mit den Mausversuchen war, welch eine wichtige Komponente epigenetische Modifikation für Krebs ist, weil sie reversibel ist. Bei anderen Zellen, die wir genommen haben, konnten wir nichts zurückschalten, d.h. deren Veränderungen waren genetisch (und nicht epigentisch, Anm. CC). Z.B. EC-Zellen: die epigenetische Komponente war nicht messbar. Das war’s auch dann. Danach dachte ich, das könne man beim Menschen vielleicht nachmachen, aber was lernt man wirklich zusätzlich von Krebs? Therapeutisch ist das irrelevant und ich war dann einfach nicht mehr so interessiert daran.
CC: Aber, wenn man zurückdenkt zum Anfang des Gesprächs und zu Ihren Schilderungen zur DNMT, dann könnte man doch annehmen, daß sie ein therapeutisches Ziel sein kann.
RJ: Ja, das ist auch so. Das war ja interessant, diese ganze Krebsfrage… es gab da ja diese Arbeit von Vogelstein in den 80er-Jahren, wo man Polypen aus menschlichen Polyposis-Patienten herausgeholt hatte – und eines der ersten Zeichen, das genetisch untersucht worden war, war die Hypomethylierung (= zu schwache Methylierung; Anm. CC). Er hat damals postuliert, daß Hypomethylierung der erste Schritt sei, um eine metastasierende Krankheit zu kriegen. Und das fand ich ja ganz vernünftig. Und dann haben wir unsere Mäuse gehabt, in denen wir genetisch Hypomethylierung induzieren konnten. Und da kam genau das Gegenteil heraus: Hypomethylierung hatte eine schützende Funktion. Das war eben erstaunlich.
Was man sagen muß: die Hypomethylierung ist ja noch nicht ganz verstanden, also, wie das zustande kommt. Die Hypothese ist, daß wirklich wichtig für Krebs die Hypermethylierung (= zu starke Methylierung; Anm. CC) ist – daß also irgendein Prozeß Tumorsuppressorgene stillegt. Das ist wichtig für viele Krebsarten, um zu wachsen. Das sind natürlich andere Methyltransferasen, das sind DNMT-3a und b, die das verursachen.
Die Tumorgenese verläuft ja in zwei Schritten. Zunächst ist da der Polyp, der noch gutartig ist: der ist hypomethyliert. Der nächste Schritt ist dann ein invasives Wachstum. Hypomethylierung macht das Genom instabil. Das heißt, LOH, „loss of heterozygosity“ nimmt zu.
Das fanden wir auch in DNMT-1-mutierten Mäusen – trotzdem waren sie geschützt gegen die makroskopischen Tumore. Wenn man sich die mikroskopischen Tumoren ansah, stellte man fest, daß LOH erhöht war, das heißt, es wuchsen viel mehr. Hypomethylierung verursacht genomische Instabilität und verringert die Hypermethylierung und damit schützte sie gegen die makroskopischen Tumore und damit schützte sie die Mäuse. Das wird verursacht durch eine andere Methyltransferase, nämlich DNMT-3b. Dieses Enzym erzeugt Hypermethylierung und wenn man die ausknockt (= genetisch ausschaltet; Anm. CC), wachsen keine Tumore und wenn man sie überexprimiert, wachsen viel mehr. Es geht also um das Zusammenspiel der ganzen Methyltransferasen, die da wirklich eine Rolle spielen. Und das hat uns interessiert.
CC: Eine letzte Frage. Da ich selbst von den Wissenschaftsblogs komme, wollte ich fragen, ob Sie dieses Medium kennen, ob Sie mal ein Wissenschaftsblog gelesen haben und was Sie von dieser Form von Wissenschaftsvermittlung ohne Vermittlung durch Wissenschaftsjournalisten halten?
RJ: Der Knoepfler sitzt in Kalifornien und schreibt einen Blog über Stammzellen. Den habe ich sehr genau verfolgt und das ist immer sehr informativ zu lesen. Und bei den Stammzellen hat das wirklich geholfen, glaube ich und das war auch das erste Mal, daß ich das ein bisschen verfolgt habe und ich fand das wirklich ganz positiv. Daß Leute sofort sagten: wir können’s nicht reproduzieren: das ging dann raus und wurde gefiltert von manchen Stellen, man konnte Kommentare einbringen. zumal diese Art von Medien auch in der Politik immer wichtiger wird. Man muß nur in die Türkei schauen und man sieht, wie die sich da schützen, das ist schon erstaunlich. Es ist phänomenal, wie bedroht Erdogan sich da fühlt…
CC: …jetzt, da er alle sozialen Medien abschaltet und das den Streisand-Effekt hervorruft…
RJ: Es ist erstaunlich, wie manche nicht verstehen, daß man das nicht zurückschrauben kann. Aber zurück zu den Wissenschaftsblog: viele solcher Dinge spielen eine Rolle, und viele muß man ignorieren. Ich habe keine Zeit, das alles zu lesen aber ich finde das sehr effektiv, besonders wenn es gut gemacht ist. Auf ein bisschen Qualität kommt es an, das ist, glaube ich, wichtig.
CC: Vielen Dank für das Gespräch.
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Ich habe versucht, seinen lebhaften und spontanen Sprach- und Erzählstil so gut wie möglich auch in der Schriftform zu erhalten. Da Jaenisch zum Teil komplizierte Sachverhalte erläuterte bzw. Fachjargon verwendete, habe ich als Hilfestellung an einigen Stellen Anmerkungen eingefügt und Links zu erläuternden Webhinhalten gesetzt.
(für die Hilfe bei der Transkription des langen Interviews bedanke ich mich herzlich bei Claudia Graneis!)
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