Eine Zelle, deren Wachstumsverhalten nur durch Wachstumsförderung gesteuert würde, wäre wie ein Auto, das zwar ein Gaspedal aber keine Bremse hat. Die einzige Möglichkeit, langsamer zu werden, wäre, kein Gas mehr zu geben, also Ausrollen lassen und auch das nützte nichts, wenn man gerade einen Hang hinunterfährt. Für Kontrolle und Sicherheit braucht ein Auto daher unbedingt eine Bremse und ein Organismus benötigt die Möglichkeit der Wachstumshemmung. Genau wie bei den Signalen zur Anregung von Zellteilung und Wachstum (s. Wachstumsfaktoren) müssen auch Signale zur Hemmung von Wachstum genau reguliert und auf die Bedürfnisse des Organismus abgestimmt werden. Auch hier ist also eine Kommunikation zwischen Zellen und eine gegenseitige Überwachung notwendig.

Rein biochemisch funktioniert das ganz ähnlich, wie schon bei den Wachstumsfaktoren und ihren Rezeptoren beschrieben: ein wachstumshemmender Faktor (man nennt solche Moleküle auch Liganden) bindet an seinen speziellen Rezeptor auf der Außenseite einer Zelle und das dadurch im Inneren der Zelle in Gang gesetzte Programm führt über mehrere Zwischenstufen letztlich zu einem Stop der Zellteilung und/oder des Zellwachstums. Die Aufgabe, das Zellwachstum zu beschränken, wird vielfach durch sogenannte „Tumorsuppressorgene“  (TSG) und die auf ihnen kodierten Proteine erfüllt und an der Bezeichnung erkennt man bereits, daß ihre Funktion vor allem hinsichtlich der Verhinderung einer Tumorentstehung von Bedeutung ist (und entdeckt wurde). Die bekanntesten aber bei weitem nicht einzigen TSG sind wahrscheinlich RB  und TP53.

Wenn wir bei der Autoanalogie bleiben, dann muß, um „von der Stelle zu kommen“, eine Tumorzelle also nicht nur unkontrolliert Gas geben können (= Unabhängigkeit von Wachstumsfaktoren), sie muß auch verhindern, daß ihr jemand auf die Bremse tritt, mit anderen Worten unempfindlich gegen wachstumshemmende Signale werden.  Dies erreichen Tumorzellen auf unterschiedliche Weisen. So werden sehr häufig und in vielen verschiedenen Tumoren die TSG RB und TP53 auf die eine oder andere Weise inaktiviert, z.B. durch Mutationen, die die Struktur der kodierten Proteine so stark verändern, daß die Proteine nicht mehr ihre normale Funktion erfüllen können oder durch epigenetische Modifikationen, die diese Gene stillegen können.

RB hat in normalen Zellen die Aufgabe, wachstumshemmende Signale die vor allem an der der Zelloberfläche, also von außen (aber manchmal auch von innerhalb der Zelle) eintreffen, zu integrieren und weiterzuleiten, um in der Folge eine Anpassung der Genexpression zu bewirken, die letztlich einen Halt des Zellwachstums bewirkt. Wenn die RB-Funktion zerstört oder unterdrückt wird, geht ein wichtiger „Torwächter“ (gate keeper) der Zellzyklus-Kontrolle verloren und die Zelle kann sich ungehemmt teilen.

TP53 hingegen empfängt Signale von intrazellulären Sensoren für Stress oder „Anomalien“ und bestimmt im Normalfall die Steuerung einer geeigneten Reaktion. Wenn z.B. das Genom der Zelle beschädigt wird, sagen wir durch UV-Strahlung, oder wenn die vorhandenen Mengen an Nukleotiden (= DNA-Bausteine), Wachstumsfaktoren, Glucose oder die Sauerstoffsättigung suboptimal sind, kann TP53 eine „Vollbremsung“ initiieren und einen Stop des Zellzyklus’ bewirken, so daß die Zelle ersteinmal Gelegenheit hat, „aufzuräumen“, also die DNA zu reparieren und/oder die entsprechend gestörten Bedingungen zu normalisieren. Ist der Schaden irreparabel oder bei echten Alarmzuständen kann TP53 sogar den Notaus-Schalter der Apoptose bedienen. Angesichts der komplexen Vielfalt der verschiedenen TP53-Wirkungen kann man sich wohl vorstellen, daß sie hochgradig kontextabhängig und sowohl bei den verschiedenen Zelltypen als auch in ihrer „Heftigkeit“ unterschiedlich ausgeprägt sind.

TP53 als “Wächter” in der Zelle, mit vielfältigen Wirkungen

 

Wie wichtig die Funktion von TP53, das man auch den “Wächter des Genoms” nennt, für die Zelle ist und wie „lästig“ für eine Tumorzelle, kann man daran sehen, daß TP53 in ca. 50% aller menschlichen Tumoren durch eine Mutation und in vielen der anderen Fälle seine apoptotische Wirkung inaktiviert ist.

Wichtig ist, zu verstehen, daß beide, RB und TP53 an zentralen Knotenpunkten von zwei komplementären Regulations-Signalwegen in der Zelle agieren, durch die gesteuert wird, ob sich die Zelle teilen darf oder ob eine unumkehrbare Alterung oder gar die Apoptose ausgelöst wird. Es ist zu beachten, daß RB und TP53 dabei in ein kompliziertes und zum Teil redundant ausgeprägtes Signalnetz eingebettet sind und nicht als isolierte Automaten verstanden werden sollten.

Neben der Wachstumshemmung durch die beiden „großen“ TSG gibt es noch einen weiteren, äußert bösartigen Trick von Krebszellen, durch den sie den vielseitigen und eigentlich der Wachstumshemmung dienenden TGF-β-Signalweg korrumpieren und sozusagen umprogrammieren. So fand man, daß in vielen fortgeschrittenen Tumoren der TGF-β-Signalweg nicht länger an der Hemmung des Zellwachstums beteiligt ist, sondern stattdessen ein spezielles zelluläres Programm aktiviert, wodurch die Zelle Eigenschaften hochgradiger Malignität erhält.

Eine weitere häufig bei Tumoren angetroffene Möglichkeit, Wachstumshemmung zu umgehen, besteht darin, die sogenannte „Kontaktinhibition“ zu überwinden. Dazu muß man wissen, daß Zellen, die eng gedrängt wachsen, also in innigem Kontakt miteinander sind, eine starke Wachstumshemmung erfahren (aus diesem Grund wuchern Zellen in einer Zellkulturschale auch nicht zu einem unförmigen Klumpen heran, sondern bilden eine schöne konfluente  Schicht). In normalen Geweben ermöglicht die Kontaktinhibition wahrscheinlich die Sicherstellung der Gewebehomöostase (die Aufrechterhaltung eines dynamischen Gleichgewichtszustandes), welche im dysregulierten Chaos eines Tumors verloren geht. Erst vor kurzem hat man verstanden, wie Tumoren die Kontaktinhibition umgehen können. Eine der Möglichkeiten ist die Manipulation von Merlin (ja, heißt wirklich so), dem Produkt des Gens NF2, welches zur Kontaktinhibition beiträgt, indem es an der Zelloberfläche befindliche Adhäsionsmoleküle wie E-Cadherin an transmembranäre Rezeptortyrosinkinasen (spezielle Signalmoleküle wie z.B. der EGF-Rezeptor) koppelt. Dadurch verstärkt Merlin die Adhäsion, also den Zusammenhalt von Cadherin-vermittelten Zell-Zell-Verbindungen. Außerdem kann Merlin Rezeptoren für Wachstumsfaktoren „beschlagnahmen“ und dadurch deren Fähigkeit, Wachstumssignale ins Zellinnere zu senden, begrenzen.

Es gibt noch andere Wege, die Kontaktinhibition zu unterlaufen und etliche sind wahrscheinlich noch gar nicht entdeckt und erforscht. Es ist aber bereits klar, daß solche Mechanismen, die es Zellen ermöglichen, architektonisch komplexe Gewebe aufzubauen und zu erhalten, sehr wichtig sind, um unangemessene, abnormale Signale zum Zellwachstum zu unterdrücken und damit ein wichtiges Hindernis für die Entstehung von Tumorzellen darstellen.

Die Überwindung von den verschiedenen Mechanismen zur Einschränkung und Kontrolle von Wachstum und Vermehrung stellt also eine essentielle Errungenschaft für und damit ein weiteres Kennzeichen von Krebszellen dar.

In der nächsten Folge beschreibe ich, wie Tumorzellen lernen, dem programmierten Zelltod zu widerstehen.

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Übersicht  Krebs-Serie

Einführung

1. Folge

 

 

Kommentare

  1. #1 Claudia
    11/01/2013

    Ausgezeichnet! :) Und sehr gut verständlich. Und überhaupt. Sie wissen schon.

  2. #2 Bloody Mary
    11/01/2013

    Endlich bist Du wieder rausgekommen zum Spielen!
    Wurde aber auch Zeit.

    Wie ich Deinen Artikel finde, verrate ich Dir nicht, Du weisst es auch so.

  3. #3 Rotschopf
    14/01/2013

    Dass etwas, was doch eigentlich kein Gehirn hat, so derart aggressiv und bösartig oder nennen wir es neutral “erfolgreich” sein kann, ist immer wieder erstaunlich.
    Ich selbst sehe dem Verlust eines Familienmitglieds durch Krebs im nächsten Jahr entgegen und kann dem Tumor nicht einmal böse sein, tut er doch genau das, was alles lebendige tut, versuchen zu überleben.

    • #4 Cornelius Courts
      14/01/2013

      tut er doch genau das, was alles lebendige tut, versuchen zu überleben.

      genau das ist es. Eine Tumorzelle verhält sich wie eine sehr ursprüngliche, “wilde” Zelle.
      Eigentlich ist alles, was eine Zelle “will”, zwei Zellen zu werden. Eine Zelle ist ja letztlich nur ein Behälter
      für Replikatoren (Gene bzw. DNA-Abschnitte), die durch Millionen Jahre währende Selektion auf möglichst
      effiziente Vermehrung eingestellt wurden. Das Durchbrechen der Maßnahmen innerhalb eines organisierten, differenzierten Organismus’, die diesen “Drang” zur Teilung, zur Vervielfältigung einschränken und steuerbar machen, stellt eigentlich nur eine Rückkehr zum biologischen Imperativ dar.
      Das ist einer der Gründe, warum Krebs so schwer zu bekämpfen ist, ohne den Rest- bzw. Wirtsorganismus mit zu schädigen.

  4. #5 rolak
    14/01/2013

    …eigentlich kein Gehirn hat, so derart aggressiv und bösartig sein kann

    ..liegt daran, daß wir, die Klassifizierenden eines haben, das gerne in Analogien arbeitet. Das reicht schon, Rotschopf. Rest bei Cornelius ;-)

    einer der Gründe

    Hi Cornelius, ist der Hauptgrund tatsächlich der, daß Original und Fälschung so ungemein ähnlich sind, die Tumorzelle also nicht besonders unterschiedlich zu ihren Nachbarn ist – oder habe ich mir das nur eingebildet?
    btw: 2-4 urls/Kommentar sollten doch eigentlich machbar sein, da geht Anrede und Querverweis ohne daß moderiert werden muß.

    • #6 Cornelius Courts
      15/01/2013

      ist der Hauptgrund tatsächlich der, daß Original und Fälschung so ungemein ähnlich sind, die Tumorzelle also nicht besonders unterschiedlich zu ihren Nachbarn ist – oder habe ich mir das nur eingebildet?

      Genau, der Hauptgrund ist, daß sich Tumorzellen nicht so leicht von “normalen” Zellen unterscheiden lassen. Es gibt inzwischen Versuche, die Unterscheidung aufgrund tumorspezifischer Antigene zu leisten, nur ist das nicht unaufwendig und keineswegs finden sich auf allen Zellen desselben Tumors und erst recht nicht von unterschiedlichen Tumoren dieselben Antigene. Und es reicht ja, bei der Therapie nur ein paar Tumorzellen “übrig” zu lassen, um einen Rückfall zu ermöglichen. Die Strategie anderer Krebstherapeutika, der “Chemo”, besteht z.B. darin, auf eine bestimmte Eigenschaft vieler Tumoren abzuzielen, nämlich die rapide Zellteilung. So verabreicht man ein Gift, das v.a. schnell sich teilende Zellen betrifft, mit dem Effekt, daß nicht nur die Tumorzellen sondern eben auch Zellen aus sich schnell erneuernden Geweben draufgehen, mit den bekannten Konsequenzen.
      Eine echte Hoffnung sehe ich deshalb, neben den spezialisierten T-Zellen, im NGS, da hierdurch Patienten/Tumoren individuell behandelt/bekämpft werden können. Wenn man das komplette Genom eines Tumors kennt, sozusagen in seine Trickkiste schaut, kann man passgenau Ansatzpunkte finden, um nur ihn bzw. seine Zellen, nicht aber den Patienten anzugreifen.

      btw: 2-4 urls/Kommentar sollten doch eigentlich machbar sein, da geht Anrede und Querverweis ohne daß moderiert werden muß.

      *seufz* ja, mich nervt’s auch, aber ich kenne bislang keinen Weg, an den Kriterien des Spamfilters hier etwas zu drehen.
      Wenn jemand sich auskennt, bitte gerne Ratschläge geben…

  5. #7 Vampirella
    15/01/2013

    Hallo,

    ich vermisse einen deutlichen Hinweis (Links) auf die bisher erschienenen Folgen!

    • #8 Cornelius Courts
      15/01/2013

      hier ein Link zur ganzen Serie.
      Die einzelnen Folgen habe ich jetzt mal im Beitrag aufgeführt.

  6. #9 rolak
    15/01/2013

    *seufz* ja, mich nervt’s auch

    Oh, sorry, dachte iwo in einem thread einen verlinkten screenshot des Bloggenden gesehen zu haben, der die Maske mit den (spärlichen) Möglichkeiten zur Eigeneinstellung zeigte – - <i>mit</i> #url/comment. War wohl eine falsche Erinnerung, zumindest eine falsch zugeordnete.
    Oder doch nicht? Denn hier werde ich schon beim zweiten link vergattert, bei Florian gehen zwei lässig durch. Vielleicht weiß er ja noch, wie er es gemacht hat…

    Und schönen Dank für die unerwartet ausführliche Antwort. Mit dem Chemo-Rennen habe ich auch schon des öfteren versucht, das Geschehen zu erläutern: Tumorzellen sterben dabei etwas schneller, also solange, bis nichts mehr übrig sein sollte und hoffen, daß vom ganzen Rest noch genug übriggeblieben ist’. Oder so…

    Fröhliches Schlittern!

  7. #10 rolak
    15/01/2013

    Merke: Im Vorschau-wysiwyg keine tags bitte. m(